胡志剛
邯鄲市第一醫(yī)院藥學部藥師
肝素（UFH）是一種臨床廣泛應用的抗凝劑，在預防和治療靜脈血栓上取得了良好的效果，但同時也患者帶來了很多不良反應，如出血、肝素引起的血小板減少癥、過敏反應等。
近年來出現(xiàn)的低分子肝素以其具有注射吸收好、半衰期長、生物利用度髙、出血副作用少、無需實驗室監(jiān)測等優(yōu)點，其在臨床的應用不斷擴大，使肝素漸漸失去了往日的輝煌。
那么肝素、低分子肝素到底有什么不同呢？
肝素按其分子量肝素可分為普通肝素和低分子肝素（依諾肝素、達肝素鈉、那曲肝素等）。普通肝素是由葡萄糖胺、葡萄糖醛酸和艾杜糖醛酸交替連接而成一類粘多糖的硫酸酯，分子量在3000-30000道爾頓之間。
低分子量肝素（LMWH）則是肝素通過酶或化學裂解而制得的，其分子量是非均勻性，平均分子量約為5000道爾頓（范圍3000-7000道爾頓）的小分子量片段，其抗凝作用因分子量不同而各異，藥效學及藥動學、適應癥也與普通肝素有所不同。
一、藥物作用機理不同
1、肝素（UFH）的抗凝作用:
（1）對凝血酶的抑制作用；
（2）對凝血活性因子Xa(FXa)的抑制作用。
2、低分子量肝素（LMWH）的抗栓作用：低分子肝素與ATⅢ形成復合物后，與Xa結合選擇性高，因而選擇性抑制Xa活性（一分子Xa可催化大約1000分子凝血酶生成），而對Ⅱa及其他凝血因子作用較弱，不影響已形成的凝血酶，殘存的凝血酶足以保證初級止血功能，所以抗血栓作用強，抗凝作用弱。
3、異同點
（1）兩者都依賴于肝素的戊糖結構與抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的結合。經肝素結合的抗凝血酶-Ⅲ結合凝血酶和FXa的能力增強，其中肝素抗凝血酶的作用不但要求肝素與ATⅢ的結合，還同時要求肝素與凝血酶的直接結合，這就需要肝素分子有足夠的長度(至少18個單糖的長度，分子量至少為5000D)，但肝素增強抗凝血酶-Ⅲ抑制FXa的作用不需要肝素與FXa直接接觸，此種作用對肝素無最低分子量上的要求。
（2）低分子肝素由于片斷較短，大部分分子長度均小于18個單糖長度，因此其抗凝血酶的作用遠低于其抗FXa作用[3] 。
（3）研究表明肝素抗FXa與抗凝血酶的活性之比約為1，而低分子肝素抗FXa與抗凝血酶的活性之比為2～4。
肝素的強大的抗凝血酶的作用是導致出血綜合征的主要原因，由于LMWH主要表現(xiàn)為抗FXa作用，對抗凝血酶的作用較小，故在達到有效的抗凝作用的同時可以減少肝素所致的出血等不良反應，在臨床應用上很有價值。
二、藥代動力學不同
1.低分子肝素由于分子量小，組分相對均一，皮下注射吸收比肝素快而規(guī)則，藥動學特征更具可預見性，生物利用度90%。
2. 低分子肝素的抗凝血因子Xa活性t1/2明顯長于普通肝素，體內t1/2約為普通肝素的8倍，其抗凝血因子Xa活性的生物利用度是普通肝素的3倍。靜注維持12h，皮下給藥的生物利用度幾乎達100%。1次/d即可，使用方便。
三、適應癥不同
1、肝素適應癥
（1）用于預防和治療血栓形成或栓塞性疾?。ㄈ缧募」Ｈ?、血栓性靜脈炎、肺栓塞等）；
（2）用于多種原因引起的彌散性血管內凝血（DIC）；
（3）可作為體外抗凝血藥（如體外循環(huán)、血液透析、導管術、微血管手術等操作中及血樣標本體外實驗或器械的抗凝處理等）；
（4）本藥乳膏外用于早期凍瘡、皸裂、潰瘍、濕疹及淺表性靜脈炎和軟組織損傷。
2、低分子肝素（依諾肝素、達肝素鈉、那曲肝素等）適應癥
（1）用于預防靜脈血栓栓塞性疾病，特別是與骨科或外科有關的血栓形成；
（2）用于治療已形成的深靜脈栓塞，伴或不伴有肺栓塞；
（3）與阿司匹林合用，用于治療不穩(wěn)定性心絞痛及非Q波性心肌梗死；
（4）用于血液透析或體外循環(huán)時防止血栓形成。
四、不良反應
1.普通肝素和低分子肝素共有
（1）藥物治療期間血小板減少；
（2）停藥后血小板減少消除。嚴重患者血清中可檢出藥物依賴性血小板抗體，但敏感性不高而常呈假陰性。治療的關鍵是:立即停用相關藥物，嚴重病例可使用輸注血小板、激素、丙球甚或血漿置換。
（3）偶見過敏反應。長期應用可致脫發(fā)、骨質疏松和自發(fā)骨折。
2.低分子肝素與普通肝素相比具有以下優(yōu)點
（1）血小板減少癥發(fā)生率低于肝素；
（2）低分子量肝素的活性/抗凝血活性的比值為2～4.0，而普通的肝素為1。出血發(fā)生率低于肝素，腎功能不良患者仍需要監(jiān)測活化部分凝血激酶時間；
（3）骨質疏松發(fā)生率低于肝素。
附錄：幾種低分子肝素的區(qū)別
肝素是硫酸化的D－氨基葡萄糖及葡萄糖醛酸交替組成的一種粘多糖，分子量在3000-30000道爾頓之間。
低分子量肝素（LMWH）是肝素通過酶或化學裂解而制得的平均分子量約為5000道爾頓（范圍3000-7000道爾頓）的小分子量片段。由于生產方法的不同，LMWH也有不同的藥理、化學性質。
LNWH抗Ⅱa因子活性一般在35-45AⅡaIU/mg,而抗Ⅹa因子活性為80-100AⅩaIU/mg，見附表：
特別提示：肝素(UFH)通過與ATⅢ結合并抑制Ⅱa因子和Ⅹa因子活性而發(fā)揮抗栓、抗凝作用，而與ATⅢ的結合是通過隨機分布于肝素分子中特定的五糖分子調控的，肝素與ATⅢ、Ⅹa結合，使Ⅹa而發(fā)揮抗栓作用，這一過程需5個糖基單位即可；
同樣肝素與ATⅢ、Ⅱa結合，使Ⅱa發(fā)揮抗栓作用，這一過程需18個糖基單位為條件，而肝素總量中大于18個糖基單位的量約占90%，而LMWH總量中大于18個糖基單位的量不超過50%，這就決定了LMWH具有較高的抗Ⅹa因子活性及較低的Ⅱa因子活性。所以低分子肝素具有抗血栓形成作用強和抗凝血作用弱的特點。
LMWH和UFH具有不同的抗凝活性與它的相對分子質量及其分布有很大關系，LMWH的抗Ⅹa因子與抗Ⅱa因子效價比隨著相對分子質量的降低而增大，抗凝活性降低，抗栓作用增強。
