靶向腫瘤特異性T細(xì)胞的癌癥免疫療法已使許多癌癥患者受益，但是針對(duì)不同類型的癌癥的臨床療效差異很大。腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞經(jīng)常進(jìn)入功能失調(diào)狀態(tài)，這一現(xiàn)象被廣泛稱為T細(xì)胞衰竭（T cell exhaustion），而效應(yīng)T細(xì)胞的抗腫瘤功能受多種因素調(diào)節(jié)，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）的存在。T細(xì)胞的狀態(tài)和豐度在不同癌癥類型的腫瘤微環(huán)境（TME）中有所不同，這可能從根本上影響不同的臨床參數(shù)，如對(duì)免疫療法的藥物反應(yīng)。
在一項(xiàng)新的研究中，為了建立一種高分辨率的泛癌T細(xì)胞圖譜，來自中國(guó)北京大學(xué)的研究人員對(duì)各種癌癥類型的患者的腫瘤、癌旁組織和血液樣本進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq），并收集了其他已發(fā)表的scRNA-seq數(shù)據(jù)集。在校正了混雜因素和批次效應(yīng)后，對(duì)這些不同的數(shù)據(jù)進(jìn)行了整合。該圖譜由21種癌癥類型的316名患者的scRNA-seq數(shù)據(jù)組成。將T細(xì)胞表面上的T細(xì)胞受體（TCR）序列與基因表達(dá)譜組合起來，以描述T細(xì)胞的擴(kuò)增和動(dòng)態(tài)。應(yīng)用各種計(jì)算方法來研究不同癌癥類型的T細(xì)胞的特征和豐度。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年12月17日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Pan-cancer single-cell landscape of tumor-infiltrating T cells”。
這些作者在癌癥患者中發(fā)現(xiàn)了多種潛在的腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞（pTRT）群體。在不同類型的癌癥的腫瘤微環(huán)境中，pTRT的狀態(tài)有很大的不同。對(duì)于CD8+T細(xì)胞而言，主要的pTRT是功能衰竭的T細(xì)胞，并表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性。他們通過計(jì)算推斷出T細(xì)胞衰竭的兩條主要發(fā)展路徑，分別是通過效應(yīng)記憶T細(xì)胞和組織駐留記憶T細(xì)胞，而且這兩條路徑在不同的癌癥類型中都很普遍。他們還注意到末端衰竭的T細(xì)胞與自然殺傷（NK）樣T細(xì)胞、17型CD8+T細(xì)胞（Tc17細(xì)胞）細(xì)胞和CD8+Treg細(xì)胞等細(xì)胞之間的狀態(tài)轉(zhuǎn)換，但這類轉(zhuǎn)換往往發(fā)生在特定的癌癥類型中。
對(duì)于CD4+T細(xì)胞而言，TFH/TH1雙功能T細(xì)胞似乎起源于TFH細(xì)胞，也是值得注意的pTRT，并與腫瘤突變負(fù)荷相關(guān)聯(lián)。他們還發(fā)現(xiàn)，pTRT的轉(zhuǎn)錄程序可以受到腫瘤微環(huán)境中TGF-β和干擾素的影響。T細(xì)胞狀態(tài)的豐度因癌癥類型的不同而有很大的差異?；?/span>腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的組成，癌癥患者可以被免疫分型為一組具有高頻率的終末衰竭CD8+T細(xì)胞和另一組具有高頻率的組織駐留記憶CD8+T細(xì)胞，并且免疫類型與臨床特征相關(guān)，如患者的生存率和對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷的反應(yīng)。
綜上所述，這些作者描繪了腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞異質(zhì)性和動(dòng)態(tài)的泛癌景觀，并為未來與癌癥治療相關(guān)的時(shí)間或空間研究建立了一個(gè)基線參考。對(duì)不同癌癥類型的系統(tǒng)比較揭示了不同腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞狀態(tài)的共性和差異。他們對(duì)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的詳細(xì)特征、動(dòng)態(tài)和調(diào)控的揭示將促進(jìn)免疫療法的開發(fā)，而且他們提出的免疫分型可以有助于靶向T細(xì)胞的治療和診斷策略。
參考資料：
Liangtao Zheng et al. Pan-cancer single-cell landscape of tumor-infiltrating T cells. Science, 2021, doi:10.1126/science.abe6474.
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