當前我國心血管疾病的發(fā)病率、死亡率仍然呈現(xiàn)上升趨勢，動脈粥樣硬化是冠心病、卒中等心血管疾病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，而血脂異常與動脈粥樣硬化密切相關(guān)。隨著他汀治療的普及，以降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為目標的治療成為了干預(yù)動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險的重要靶點，但他汀類藥物治療后的殘余相對風險仍持續(xù)存在，并逐漸為領(lǐng)域內(nèi)專家重視。多項循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已發(fā)現(xiàn)TG在他汀治療后的殘余持續(xù)性心血管風險管控中的重要作用。降TG藥物包括煙酸類、貝特類、多不飽和脂肪酸類，其中，以高純度EPA（IPE）為代表的多不飽和脂肪酸類藥物的研究取得了心血管臨床獲益的陽性結(jié)果。為此，中國醫(yī)學(xué)論壇報特別邀請中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院趙水平教授，就ASCVD的發(fā)病機制、治療藥物、前沿成果、指南更新等進行全面解讀。本文整理訪談精要，與讀者共享。
趙水平 教授
中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科教授
一級主任醫(yī)師
博士生導(dǎo)師
曾任：中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科主任(1997-2014)
中南大學(xué)血脂與動脈粥樣硬化研究所所長(2009-2014)
中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會常委(2006-2012)
現(xiàn)任：國際動脈粥樣硬化學(xué)會亞太地區(qū)執(zhí)委
中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會第十一屆委員會合作工作委員會副主任
中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會心臟病控制與預(yù)防專業(yè)委員會副主委
湖南省預(yù)防醫(yī)學(xué)會心臟病控制與預(yù)防專業(yè)委員會主委
中華心血管病雜志、中華內(nèi)科雜志等10余家雜志的編委
1992年2月獲荷蘭萊頓大學(xué)博士學(xué)位；享受國務(wù)院有突出貢獻專家待遇；曾被原衛(wèi)生部評為全國有突出貢獻的中青年專家（2007年度）；獲國家自然科學(xué)基金7項，其他國家、部省級科研基金24項；獲部省級科研成果獎19項；主編學(xué)術(shù)專著39部；培養(yǎng)博士和碩士研究生共計112名；已發(fā)表中文論文731篇，英文論文203篇
脂蛋白是AS的罪魁禍首，
殘余風險TG引起廣泛關(guān)注
ASCVD在全球人群三大死亡因素中居于首位，遠遠超過腫瘤和意外死亡人群。血液中的脂蛋白是動脈粥樣硬化（AS）的“元兇”，而脂蛋白經(jīng)內(nèi)皮進入血管壁中是動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的必備條件。脂蛋白對于心血管疾病影響的研究可以追溯到1913年，當時俄國病理學(xué)家Nikolai Anitschkow完成了一項著名的實驗，即通過喂食富含膽固醇的葵花油，成功在家兔的大動脈誘導(dǎo)出粥樣斑塊病變，為AS的動物實驗研究打開了大門。后來，研究者發(fā)現(xiàn)降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）就能夠大幅降低心血管疾病的風險。1994年4S試驗后，降LDL-C的他汀類藥物開始應(yīng)用于心血管疾病，至今已有28年。
研究者也逐漸發(fā)現(xiàn)，通過他汀類藥物治療后，仍有患者發(fā)生心肌梗死或死于冠心病，這就意味著LDL-C降低后仍存在殘余風險。殘余風險分為脂質(zhì)相關(guān)和非脂質(zhì)相關(guān)兩類，其中，脂質(zhì)相關(guān)殘余風險主要有LDL-C、TG、脂蛋白a等，非脂質(zhì)相關(guān)殘余風險主要有炎癥、血栓形成等。TG主要存在于富含甘油三酯脂蛋白（TRL：包括極低密度脂蛋白、中間密度脂蛋白、乳糜微粒）及其殘粒中，近幾年，TRL及其殘粒逐漸成為ASCVD的研究熱點，亦是研究發(fā)展的必然趨勢。從2021年歐洲心臟病學(xué)會發(fā)布的《2021歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（EAS）共識聲明：富含TG的脂蛋白及其殘余物——代謝觀察、在動脈硬化性心血管疾病中的作用及新興治療策略》，到今年美國心臟病學(xué)會年會（ACC）的討論熱點，都聚焦TG對AS的影響。
三大類降TG藥物研究不盡相同，
高純度EPA（IPE）研究可圈可點
目前，降TG的藥物主要有煙酸類、貝特類、多不飽和脂肪酸類。在降TG的研究中出現(xiàn)了一些現(xiàn)象：用藥物針對血脂異常進行干預(yù)，就能得到心血管事件發(fā)生率降低的結(jié)果；藥物直接用于冠心病患者的防治，就無法得出陽性結(jié)果。
最早用于降血脂的藥物是煙酸類，因為AIM-HIGH、HSP2等研究設(shè)計者的誤差，將煙酸類用于全部冠心病患者的預(yù)防，得到了陰性結(jié)果，加之副作用帶來的嚴重不良事件發(fā)生率較高，煙酸類漸漸淡出視野。貝特類藥物對于TG的降低程度很有限，F(xiàn)IELD、ACCORD等研究在設(shè)計上也存在問題，將糖尿病、冠心病患者都納入，主要終點結(jié)果均為陰性，事后再分析，如果將貝特類僅用于TG高的患者，可能會得出陽性結(jié)果。
在煙酸類和貝特類的研究都未能取得陽性結(jié)果的情況下，多不飽和脂肪酸就引起了人們的注意。在20世紀70年代，流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)生活在格陵蘭島的因紐特人心血管疾病發(fā)病率很低，當時認為可能與經(jīng)常食用深海魚有關(guān)。深海魚油含有的ω-3脂肪酸包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。當深入對多不飽和脂肪酸進行研究時，數(shù)十個臨床試驗未得出一致的結(jié)果。一直到REDUCE-IT研究出現(xiàn)，高純度EPA（IPE，二十碳五烯酸乙酯）對TG升高的冠心病患者在服用他汀類的基礎(chǔ)上，與安慰劑相比主要終點事件風險降低25%（17.2% vs 22.0%，HR 0.75，P＜0.001），該研究取得了非常好的結(jié)果，引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛重視。因此，EPA對于有冠心病或者冠心病高危因素的人群，在他汀治療的基礎(chǔ)上，如果TG仍然偏高，有明確的臨床獲益。
《中國血脂管理指南》或于今年發(fā)布，
TG初始干預(yù)值或再降低
2016年，中華醫(yī)學(xué)會推出了《中國成人血脂異常防治指南》，其中推薦的主要藥物為他汀類。從2016年至今，很多血脂相關(guān)的觀點都發(fā)生了改變，其中最重要的觀點，即血脂異常不只是ASCVD的危險因素，而是該疾病的病因。學(xué)會也根據(jù)近幾年的研究成果，啟動了指南的更新，并且新版的指南將改為《中國血脂管理指南》。
新版指南的第一大亮點，是在名稱中將“異?！倍秩サ簦岢觥把芾怼钡母拍?。首先，血脂異常升高會進入血管壁內(nèi)；其次，血脂即使正常，但是因為糖尿病、吸煙、熬夜等因素導(dǎo)致血管壁破壞，脂蛋白同樣會進入血管壁內(nèi)。因此，新版指南最重要的就是強調(diào)控制血脂到不進入血管壁的程度，這樣才能從根本上防治這一大類心血管疾病。
新版指南的第二大亮點，是關(guān)于反映血脂的諸多指標提出了新觀點。對于LDL-C，專家組的共識是將其降到更低，有專家認為對于極度超高危人群應(yīng)降至1.0mmol/L，具體的數(shù)值仍然存在爭議。對于TG這一指標，會在新版指南中發(fā)生很大變化，我的建議是將TG的初始干預(yù)值從2.3mmol/L降至1.7mmol/L。目前面臨的一大問題是，臨床中TG的檢測結(jié)果具有很大的波動性，對于這種情況，我們在未來應(yīng)關(guān)注與TG相關(guān)的其他更為穩(wěn)定的指標，所以將推廣非-HDL-C這一概念，即除了HDL能夠起到抗AS的作用，其余的脂蛋白都是導(dǎo)致AS的因素。新的概念推廣任重道遠，需要廣大醫(yī)生和患者逐漸接受TG轉(zhuǎn)化為非-HDL-C的過程。
