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阿來替尼目前已經(jīng)成為三大指南對ALK+晚期NSCLC患者的一線優(yōu)選推薦方案，62.5%的5年總生存率為ALK+患者帶來了長生存的獲益，而其全面的腦保護(hù)作用是ALK+患者獲得長生存的重要因素。
肺癌，已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤。在初次確診罹患非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的患者中，約有10%~15%已經(jīng)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，在肺癌的完整病程中，更有高達(dá)20%-65%的患者會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。盡管在晚期NSCLC患者中，ALK+僅占5%-7%，但有賴于該靶點(diǎn)較高的治療價值，為ALK+NSCLC患者帶來了較為顯著的生存獲益。使得ALK-TKI成為ALK+NSCLC患者一線治療的首選方案。二代ALK-TKI——顯著降低
無腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險
NSCLC患者一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，不僅生存時間大大縮短，伴隨而來的中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀，會使得患者生活質(zhì)量明顯下降。因此，如何降低ALK+NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率成為近年來學(xué)界研究的熱點(diǎn)。針對于尚未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的ALK+NSCLC患者，阿來替尼能否進(jìn)一步降低或延遲腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生呢？2018年首次亮相的ALEX研究[1]相關(guān)數(shù)據(jù)給出了答案。在ALEX研究中，納入研究的303例患者經(jīng)1:1隨機(jī)分組，接受阿來替尼和克唑替尼治療。在基線期和隨后的每8周對所有患者進(jìn)行腦部影像學(xué)檢查。研究終點(diǎn)（按亞組分析：有/無基線中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；有/無既往放療史）包括無進(jìn)展生存時間（PFS）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）客觀緩解率（ORR）、CNS轉(zhuǎn)移進(jìn)展時間。研究數(shù)據(jù)顯示，在基線無腦轉(zhuǎn)移的ALK+NSCLC患者中，阿來替尼組患者中位無進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)到了38.6個月，遠(yuǎn)高于克唑替尼組。同時，患者12個月CNS轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險降低86%。上述結(jié)果足以證明，阿來替尼能夠顯著延緩患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。圖2 ALEX研究PFS數(shù)據(jù)（基線無腦轉(zhuǎn)移患者）圖3 基線無腦轉(zhuǎn)移患者發(fā)生CNS進(jìn)展情況二代ALK-TKI——
NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的靶向治療選擇
與此同時，ALEX研究還證實(shí)，阿來替尼不僅對基線無腦轉(zhuǎn)移的患者效果顯著，對于基線合并腦轉(zhuǎn)移的患者，同樣能控制顱內(nèi)病灶、顯著延緩CNS進(jìn)展。對于臨床醫(yī)生而言，面對腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者，一款能夠有效穿透血腦屏障進(jìn)入顱內(nèi)，長效控制腦轉(zhuǎn)移，改善患者生活質(zhì)量的藥物是非常完美的。在ALEX研究中，對基線存在CNS轉(zhuǎn)移病灶的ALK+NSCLC患者接受阿來替尼與克唑替尼治療的療效與安全性進(jìn)行了頭對頭比較。研究終點(diǎn)包括：PFS、CNS ORR和CNS進(jìn)展時間。研究數(shù)據(jù)顯示，阿來替尼治療組患者的mPFS高達(dá)25.4個月，遠(yuǎn)超過克唑替尼治療組的7.4個月?；A(chǔ)研究顯示，與一代ALK-TKI相比，阿來替尼可以更好的穿過血腦屏障，在腦脊液中的藥物濃度較高，因此臨床上對患者顱內(nèi)病灶的療效更好。圖4 ALEX研究PFS數(shù)據(jù)及亞組分析結(jié)果（基線腦轉(zhuǎn)移患者）在2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上亮相的ALESIA研究[2]，是由21個醫(yī)療中心共同參與完成的一項隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的大型III期臨床研究，旨在頭對頭比較亞洲人群中阿來替尼和克唑替尼一線治療ALK+NSCLC患者的療效與安全性。研究結(jié)果顯示，阿來替尼組和克唑替尼組分別隨訪16.2個月和15.0個月后，克唑替尼治療組的mPFS為11.1個月，而阿來替尼組中mPFS尚未達(dá)到，阿來替尼與克唑替尼相比顯著延長了患者的PFS。同時，亞組分析顯示，阿來替尼組患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了89%（HR 0.11，95% CI：0.05-0.28），且在所有亞組中，阿來替尼均為患者帶來獲益。在CNS病灶客觀緩解率（ORR）（IRC評估）方面，阿來替尼組125名患者中，不論基線是否存在可測量的CNS病灶，ORR與CNS病灶完全緩解率均明顯高于克唑替尼治療組。其中，對于基線存在可測量CNS病灶患者，阿來替尼治療組ORR更是高達(dá)94.1%，顯著高于克唑替尼組的28.6%。同時，阿來替尼組的緩解持續(xù)時間比克唑替尼組更長（HR 0.22，95% CI 0.12-0.40；p<0.0001)。圖7 ALESIA研究兩治療組患者CNS治療反應(yīng)阿來替尼——
治療ALK+NSCLC的中國真實(shí)世界研究[3]
在上述兩項研究中，阿來替尼依托其較好的血腦屏障穿透效果，在ALK+NSCLC患者的全面腦保護(hù)方面展現(xiàn)出較好的療效與安全性。但現(xiàn)有研究中，依托我國患者的真實(shí)世界治療數(shù)據(jù)極為缺乏，為探究二代ALK-TKI在我國ALK+NSCLC患者治療中的療效與安全性，李峻嶺教授領(lǐng)銜開展了基于我國ALK+NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的真實(shí)世界研究。與既往阿來替尼的前瞻性臨床研究不同，該項真實(shí)世界研究所納入的65例ALK+NSCLC患者在接受阿來替尼治療前均已存在基線腦轉(zhuǎn)移，其中也包括經(jīng)其他ALK抑制劑治療后出現(xiàn)CNS進(jìn)展的患者，且未排除存在CNS癥狀的患者。研究者將患者分為三個隊列：隊列1為既往未接受ALK-TKI治療的患者（n=20）；隊列2為一線克唑替尼治療后顱內(nèi)病灶進(jìn)展，伴或不伴顱外病灶進(jìn)展的患者（n=32）；隊列3為其他二代ALK-TKI治療后僅CNS進(jìn)展的患者（n=13）。圖8 阿來替尼在三個研究隊列中的顱內(nèi)病灶緩解情況圖9 中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀改善情況該研究結(jié)果顯示：在基線具有可評估CNS病灶（病灶直徑≥1cm）的患者中，隊列1顱內(nèi)總緩解率（ic-ORR）為81.8%，這與先前ALEX研究中81%的CNS ORR保持一致。而在克唑替尼治療后腦轉(zhuǎn)移以及其他二代TKI治療后腦轉(zhuǎn)移患者中，阿來替尼亦具有較好的表現(xiàn)。隊列2患者ic-ORR為76.5%，隊列3患者ic-ORR為42.8%。CNS轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀顯著改善的患者比例分別為75%、78.6%和83.3%，且阿來替尼治療組中，需要使用甘露醇或糖皮質(zhì)激素以降低顱內(nèi)壓控制腦轉(zhuǎn)移癥狀的患者的數(shù)量明顯較少。此外值得注意的是，9例腦膜轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)疾病控制率高達(dá)100%，所有患者CNS轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀均得到明顯改善。相對于腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移，ALK+NSCLC患者發(fā)生“腦膜轉(zhuǎn)移”的概率較低但患者預(yù)后更差。相關(guān)研究證實(shí)，腦膜轉(zhuǎn)移患者如果不做治療，mOS僅4-6周，放療可以改善腦膜轉(zhuǎn)移患者的癥狀，但并不延長生存時間。如何有效延長腦膜轉(zhuǎn)移NSCLC患者的生存時間，成為近年來的研究熱點(diǎn)。李峻嶺教授領(lǐng)銜開展的該項基于我國患者的真實(shí)世界研究，第一次報道了阿來替尼在ALK+NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者中的療效。研究結(jié)果顯示共有9例患者基線存在腦膜轉(zhuǎn)移，其中7例患者確診時有典型的腦膜轉(zhuǎn)移癥狀。經(jīng)阿來替尼治療后，100%患者腦膜轉(zhuǎn)移癥狀有顯著改善，其中7例（75%）患者東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評分改善至少1分。中位隨訪時間為16.8個月，腦膜轉(zhuǎn)移患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展時間（TTP）為408天。圖10 腦膜轉(zhuǎn)移患者經(jīng)阿來替尼治療前/后特征該項真實(shí)世界研究，證實(shí)了阿來替尼在真實(shí)世界腦轉(zhuǎn)移患者中，具有強(qiáng)大的中樞神經(jīng)活性。不管有癥狀和無癥狀的ALK+NSCLC腦實(shí)質(zhì)及腦膜轉(zhuǎn)移患者均能從阿來替尼治療中獲益。上述研究中，共同探討了ALK+NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者ALK-TKI靶向治療的藥物選擇。其中，ALEX研究結(jié)果展現(xiàn)了對于基線無腦轉(zhuǎn)移ALK+NSCLC患者，阿來替尼具有降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險的優(yōu)秀保護(hù)作用，HR達(dá)0.14；對于基線有腦轉(zhuǎn)移患者，具有顯著控制腦轉(zhuǎn)移的治療優(yōu)勢，PFS達(dá)25.4個月。在ALESIA研究中，阿來替尼對ALK+腦轉(zhuǎn)移肺癌患者則顯示出更為明顯的療效與安全性優(yōu)勢。通過上述研究結(jié)果，再次驗證了阿來替尼具有全面腦保護(hù)的效果。為臨床ALK+NSCLC患者治療提供了循證依據(jù)。中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）青年委員會常委
CSCO患者教育專家委員會常委
CSCO免疫治療專家委員會常委
國際肺癌研究會（IASLC）會員
中國抗癌協(xié)會肺癌專委會委員
中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會委員
河南省抗癌協(xié)會青年理事會常務(wù)理事
河南省抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會青年委員會主任委員
中國醫(yī)藥教育協(xié)會疑難腫瘤專業(yè)委員會常委
國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心中國呼吸腫瘤協(xié)作組青年委員會副主委
主要從事肺癌的基礎(chǔ)與臨床研究，工作期間發(fā)表專業(yè)論文60余篇，其中SCI論文20余篇。獲得河南省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎，二等獎2項，均為第一完成人，參與河南省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎，二等獎1項，河南省醫(yī)學(xué)新技術(shù)引進(jìn)獎，三等獎1項。
[1] S Gadgeel , S Peters , T Mok. Alectinib versus crizotinib in treatment-naive anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) non-small-cell lung cancer: CNS efficacy results from the ALEX study. 2018 Nov 1;29(11):2214-2222.doi: 10.1093/annonc/mdy405.[2] Zhou CC, Kim SW, Reungwetwattana T, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer(ALESIA): a randomised phase 3 study[J]. Lancet Respir Med, 2019,7(5): 437-446.[3] Zihua Zou.Puyuan Xing. Xuezhi Hao Intracranial efficacy of alectinib in ALK-positive NSCLC patients with CNS metastases-a multicenter retrospective study. 2022 Jan 18;20(1):12.doi: 10.1186/s12916-021-02207-x.*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺觀點(diǎn)
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