作者單位：南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院
引用本文：宮躍敏，何廣勝. 2022年WHO骨髓增生異常性腫瘤新命名和分類[J]. 中國實(shí)用內(nèi)科雜志, 2022, 42(9): 731-734.
摘要：世界衛(wèi)生組織（WHO）的腫瘤分類是基于一個(gè)統(tǒng)一關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫框架內(nèi)對(duì)人體各器官系統(tǒng)癌癥的循證分類，以細(xì)胞譜系為架構(gòu)，從良性到惡性，再細(xì)分至類別、家族、類型（疾病或腫瘤）和亞型進(jìn)行分類。2022年WHO更新了髓系腫瘤的分類，以“骨髓增生異常性腫瘤（myelodysplastic neoplasms，MDS）”名稱替代骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS），強(qiáng)調(diào)和明確了此類疾病的腫瘤屬性，并與骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）的名稱相協(xié)調(diào)。文章對(duì)本次髓系腫瘤分類的更新做一解讀，以供臨床醫(yī)生參考。
關(guān)鍵詞：骨髓增生異常綜合征；骨髓增生異常性腫瘤；分類
世界衛(wèi)生組織（WHO）的腫瘤分類是基于一個(gè)統(tǒng)一關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫框架內(nèi)對(duì)人體各器官系統(tǒng)癌癥的循證分類，以細(xì)胞譜系為架構(gòu)，從良性到惡性，再細(xì)分至類別、家族、類型（疾病或腫瘤）和亞型進(jìn)行分類[1]。WHO建議盡可能系統(tǒng)地整合3方面屬性：細(xì)胞譜系、顯性臨床特征、顯性生物學(xué)特征。細(xì)胞譜系由免疫表型確定[流式細(xì)胞術(shù)和（或）免疫組織化學(xué)]；顯性臨床特征是指未治療狀態(tài)下，疾病的一般特征，包括：急或慢性、血細(xì)胞減少（骨髓增生異常）或血細(xì)胞增多（骨髓增殖）等；生物學(xué)特征主要包括基因融合、重排和突變。
確定一個(gè)疾病新亞型，需要滿足以下條件[1]：（1）具有獨(dú)特的明確致癌機(jī)制的驅(qū)動(dòng)性分子生物學(xué)或細(xì)胞遺傳學(xué)特征；（2）不符合其他有確定遺傳異常的腫瘤亞型標(biāo)準(zhǔn)；（3）具有明確的病理和臨床特征，包括但不限于對(duì)治療干預(yù)的特別反應(yīng)；（4）由不同研究小組發(fā)表了至少2份高質(zhì)量同行評(píng)議的研究結(jié)果。
WHO分類整合了形態(tài)學(xué)（細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)）、免疫表型、分子和細(xì)胞遺傳學(xué)數(shù)據(jù)而進(jìn)行。2016年的WHO髓系腫瘤分類中就指出骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是惡性腫瘤（malignancy），此次引入“骨髓增生異常性腫瘤（myelodysplastic neoplasms，MDS）”名稱替代骨髓增生異常綜合征，強(qiáng)調(diào)和明確了此類疾病的腫瘤屬性，并與骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）的名稱相協(xié)調(diào)[2-4]。MDS是一種以難治性血細(xì)胞減少，形態(tài)學(xué)病態(tài)造血為特征的克隆性造血細(xì)胞腫瘤。
新分類基于確定的遺傳學(xué)異常和形態(tài)學(xué)異常，并強(qiáng)調(diào)了遺傳學(xué)在疾病定義中的重要性，摒棄了之前基于“危險(xiǎn)組”的分型參數(shù)：原始細(xì)胞比例、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和病態(tài)造血累及細(xì)胞系列數(shù)，采用更具綜合性的預(yù)后分層體系[如修訂的國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS-R）]，納入細(xì)胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)等信息，使類別的特性更加清晰。MDS分為伴特定遺傳學(xué)和形態(tài)學(xué)異常定義兩類，見表1。
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血細(xì)胞減少定義同前，意義未明的克隆性血細(xì)胞減少癥（clonal cytopenia of undetermined significance，CCUS）、MDS和MDS/MPN均需要達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)：男或女性的血紅蛋白（Hb）<130 g/L或<120 g/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（absolute neutrophil count，ANC）<1.8×109/L，血小板計(jì)數(shù)<150×109/L[5]。形態(tài)學(xué)病態(tài)造血比例三系中須分別達(dá)10%。原始細(xì)胞界值同前，新分為MDS伴低原始細(xì)胞（MDS with low blasts，MDS-LB）和MDS伴原始細(xì)胞增多（MDS with increased blasts，MDS-IB）的2個(gè)大類。
CH指存在一群起源于突變了的造血多能干或祖細(xì)胞，有選擇性生長優(yōu)勢(shì)細(xì)胞群體，但不合并無法解釋的血細(xì)胞減少、血液腫瘤或其他克隆性疾病[6]。CH的發(fā)生率隨年齡而增加，與總體病死率增加、心血管疾病和髓系惡性腫瘤相關(guān)。比如，VEXAS綜合征（vacuoles，E1 enzyme，X-linked，autoin-flammatory，somatic UBA1 mutations），具體地體現(xiàn)出炎癥和CH或髓系腫瘤之間相互作用。新版WHO髓系腫瘤分型中納入CH，是認(rèn)為CH代表著髓系前體細(xì)胞發(fā)生了損傷。
潛能未定的克隆性造血（clonal haematopoiesis of indeterminate potential，CHIP）特指CH在血液或骨髓中檢測(cè)到髓系腫瘤相關(guān)基因突變，變異等位基因分?jǐn)?shù)（variant allele fraction，VAF）≥2%（男性X連鎖基因突變≥4%），但不符合可診斷的血液系統(tǒng)疾病，也不存在無法解釋的血細(xì)胞減少[7]。
意義未明的克隆性血細(xì)胞減少癥（clonal cytopenia of undetermined significance，CCUS）指CHIP患者存在一系或多系持續(xù)性血細(xì)胞減少[5]。CCUS不符合已有的髓系腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，其血細(xì)胞減少也不能由既有的血液系統(tǒng)或非血液系統(tǒng)疾病解釋。
CH、CHIP和CCUS的提出和認(rèn)可，為MDS前期（pre-MDS）這一概念做了鋪墊，合并高危因素的CH、CHIP和CCUS是否按照MDS前期來對(duì)待、如何對(duì)待，值得探索。
MDS伴特定遺傳學(xué)異常包括：骨髓增生異常性腫瘤伴低原始細(xì)胞和孤立5q缺失（MDS with low blasts and isolated 5q deletion，MDS-5q）、骨髓增生異常性腫瘤伴低原始細(xì)胞和SF3B1突變（MDS with low blasts and SF3B1 mutation，MDS-SF3B1）、骨髓增生異常性腫瘤伴TP53雙等位基因失活（MDS with biallelic TP53 inactivation，MDS-biTP53）。若以上遺傳學(xué)異常同時(shí)存在，診斷為MDS-biTP53，而非MDS-5q和MDS-SF3B1。
2.1 MDS-biTP53 病理性TP53突變（序列改變、片段缺失、拷貝中性雜合性缺失）在MDS中檢出率為7%~11%，2/3的患者具有TP53多重突變（多重打擊），意義與TP53雙等位基因改變一致[8-10]。TP53雙等位基因改變可由多重突變構(gòu)成，也可由單一突變合并另一等位基因缺失構(gòu)成。“多重打擊”導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞克隆中無任何野生型p53蛋白存留。
臨床上檢測(cè)TP53雙等位基因改變依靠測(cè)序分析（至少覆蓋外顯子4到11），通常再聯(lián)合1種檢測(cè)拷貝數(shù)變化的技術(shù)，如特異性針對(duì)TP53 17p13.1位點(diǎn)的熒光原位雜交和（或）基因芯片技術(shù)（比較基因組學(xué)雜交芯片或單核苷酸多態(tài)性芯片）。二代測(cè)序也能提示TP53位點(diǎn)遺傳物質(zhì)的丟失。
當(dāng)排除體質(zhì)性TP53變異后，VAF≥50%可作為另一等位基因拷貝缺失或拷貝中性雜合性缺失的可能證據(jù)。2個(gè)及以上TP53位點(diǎn)突變則通常累及雙等位基因，可被視為多重打擊狀態(tài)。90%以上的MDS-biTP53患者具有復(fù)雜核型，大多數(shù)為超復(fù)雜核型（>3種），在IPSS-R中歸為極高危型[8-9]。
伴TP53雙等位基因改變是否就定為急性髓系白血?。ˋML）尚需研究，目前MDS-biTP53診斷標(biāo)準(zhǔn)是骨髓和外周血原始細(xì)胞比例<20%，達(dá)20%則歸為AML。但臨床報(bào)道顯示，從治療角度考慮，對(duì)MDS-biTP53采用等同于AML的方法[8-9]。
2.2 MDS-SF3B1 MDS-SF3B1列為一個(gè)特定的類型，可涵蓋MDS伴≥5%環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞的超過90%病例[1]。MDS國際工作組建議MDS-SF3B1標(biāo)準(zhǔn)為：（1）血細(xì)胞減少；（2）SF3B1基因體細(xì)胞突變；（3）孤立性紅系或多系病態(tài)造血（診斷不需要環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞）；（4）骨髓原始細(xì)胞<5%和外周血原始細(xì)胞<2%；（5）不符合WHO標(biāo)準(zhǔn)的孤立性del（5q）、MDS及MPN-RS-T或其他MDS及MPN標(biāo)準(zhǔn)、原發(fā)性骨髓纖維化或其他MPN標(biāo)準(zhǔn)；（6）排除以下染色體異常：單體7；inv（3）或3q26異常（導(dǎo)致EVI1基因異常融合或過度表達(dá)），及復(fù)雜染色體核型（≥3個(gè)以上異常）；（7）排除共表達(dá)RUNX1和（或）EZH2基因突變[11-12]。
形態(tài)學(xué)定義的MDS伴低原始細(xì)胞和環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞，這個(gè)亞型是≥15%環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞伴野生型SF3B1的MDS，涵蓋由其他RNA剪接相關(guān)基因突變驅(qū)動(dòng)的少見MDS病例[1]。與MDS伴低原始細(xì)胞和環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（野生型SF3B1）相較，MDS-SF3B1主要是難治性貧血，甚少累及粒系和巨核細(xì)胞系，即ANC和血小板計(jì)數(shù)多正常，且病態(tài)造血基本不累及粒系和巨核細(xì)胞系，生存期長，AML轉(zhuǎn)化率低，對(duì)羅特西普有很好的臨床反應(yīng)率[11-12]。
MDS-5q的診斷標(biāo)準(zhǔn)不變。盡管認(rèn)為SF3B1或TP53單一突變（TP53多重突變除外）可能會(huì)改變疾病的生物學(xué)特征和預(yù)后，但仍不影響MDS-5q預(yù)后，所以依然診斷為MDS-5q。
3.1 MDS伴低原始細(xì)胞（MDS with low blasts，MDS-LB）和MDS伴原始細(xì)胞增多（MDS with increased blasts，MDS-IB） MDS-LB、MDS-IB精簡了前版分型，強(qiáng)調(diào)了原始細(xì)胞在診斷分型乃至預(yù)后的地位，弱化了形態(tài)學(xué)病態(tài)造血的作用。鑒于代表著克隆演變的臨床和表型變化的病態(tài)造血累及的細(xì)胞系列常常是動(dòng)態(tài)變化的，那么以區(qū)別1系還是多系病態(tài)造血而確定的某個(gè)MDS類型，就不是必需的[1]。
隨著CCUS定義的引入，更新的MDS分類體系去掉了“非特定類型（NOS）”或“不能分型（unclassifiable）”，即“MDS，不能分型（MDS-unclassifiable，MDS-U）”在新版中被去除[1]。
MDS-LB要求原始細(xì)胞在骨髓<5%且外周血<2%，而前版的非原始細(xì)胞增多類型要求是外周血原始細(xì)胞<1%，原始細(xì)胞1%則納入MDS-U。MDS-ⅠB包括：MDS-ⅠB1：原始細(xì)胞在骨髓5%~9%或外周血2%~4%；MDS-ⅠB2：原始細(xì)胞在骨髓10%~19%或外周血5%~19%或出現(xiàn)Auer小體；MDS-ⅠB合并骨髓纖維化，則為MDS伴骨髓纖維化（MDS with fifibrosis，MDS-f）。
許多新治療方法對(duì)目前診斷為MDS或AML伴原始細(xì)胞10%~30%患者展現(xiàn)出良好療效，實(shí)踐中還有一些理由支持重新定義MDS-IB2和AML的界限[13-15]。
依據(jù)如下：（1）任何原始細(xì)胞界值的劃定都是人為的，無法反映髓系疾病病理的內(nèi)在自然演化的生物學(xué)連續(xù)性。（2）原始細(xì)胞比例受標(biāo)本制備的誤差和人工計(jì)數(shù)的主觀性影響。（3）原始細(xì)胞計(jì)數(shù)沒有金標(biāo)準(zhǔn)，正交試驗(yàn)平臺(tái)往往得出不一致的結(jié)果。
但將原始細(xì)胞10%~19%統(tǒng)稱為MDS/AML，MDS-IB2、AML合二為一有利有弊?；蛘呓档驮\斷AML的原始細(xì)胞閾值，也存在同樣爭議，也是一個(gè)界值替代另一個(gè)界值。人為設(shè)定原始細(xì)胞10%的閾值，無論是稱為MDS/AML還是AML/MDS，同樣會(huì)有造成過度治療的風(fēng)險(xiǎn)。因此，最終MDS-IB2原始細(xì)胞數(shù)仍采用前版標(biāo)準(zhǔn)，即仍保留20%的原始細(xì)胞界值作為MDS和AML的分界。不過，對(duì)于伴特定遺傳學(xué)改變的AML取消了原始細(xì)胞閾值的限定。
3.2 低增生性MDS（hypoplastic MDS，MDS-h） MDS-h此次列為MDS-LB內(nèi)的一個(gè)特殊的MDS類型。一直以來，MDS-h被認(rèn)為有獨(dú)特的屬性，與T細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)造血干或祖細(xì)胞免疫攻擊有關(guān)，CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞過度分泌IFN-γ和（或）TNF-α。MDS-h、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）和再生障礙性貧血（AA）3種疾病存在一些相互重疊的特點(diǎn)，均與克隆性造血有關(guān)。
治療再生障礙性貧血的藥物[如抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（ATG）]對(duì)許多MDS-h有效。因此，需要嚴(yán)格的形態(tài)學(xué)評(píng)估，骨髓涂片外還要必須做骨髓活檢，以及進(jìn)行基因突變和（或）克隆性遺傳學(xué)異常的檢測(cè)。具有GATA2、DDX41、Fanconi貧血或端粒復(fù)合物基因病理性胚系變異的個(gè)體也可以表現(xiàn)為骨髓增生減低和向MDS/AML轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)，但對(duì)免疫抑制治療無反應(yīng)。
兒童MDS是一類兒童和青少年（<18歲）起病的造血干細(xì)胞克隆性腫瘤，導(dǎo)致無效造血、血細(xì)胞減少和向AML轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。該病在兒童中年發(fā)病率為1~2/100萬，10%~25%表現(xiàn)為原始細(xì)胞增多。但JMML（一種與唐氏綜合征相關(guān)的髓系增殖性腫瘤）和繼發(fā)于細(xì)胞毒性藥物的MDS不再隸屬這一類別。單獨(dú)分類兒童MDS是為了強(qiáng)調(diào)這一類髓系腫瘤在生物學(xué)上與成人MDS截然不同，其病理機(jī)制尚不明確，亟待進(jìn)一步研究[16-17]。
兒童MDS伴低原始細(xì)胞（childhood MDS with low blasts，cMDS-LB）取代了之前“兒童難治性血細(xì)胞減少”，分為2個(gè)亞型：增生減低和非特定類型。診斷兒童MDS必須排除非腫瘤性疾病導(dǎo)致的血小板減少，例如感染、營養(yǎng)缺乏、代謝性疾病、骨髓衰竭綜合征（bone marrow failure syndromes，BMFS）和病理性胚系變異。約80%的兒童MDS病例表現(xiàn)出與嚴(yán)重型再生障礙性貧血、其他BMFS相似的骨髓增生減低特點(diǎn)，需要細(xì)致的形態(tài)學(xué)檢驗(yàn)來評(píng)估細(xì)胞分布、成熟程度和病態(tài)造血的情況[1]。攜帶-7、7q-和復(fù)雜核型等遺傳學(xué)異常提示向AML轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增高，需要造血干細(xì)胞移植治療，而正常核型或+8則病程相對(duì)惰性[1]。
兒童MDS伴原始細(xì)胞增多（childhood MDS with increased blasts，cMDS-IB）定義為骨髓原始細(xì)胞≥5%，或外周血原始細(xì)胞≥2%。cMDS-IB和cMDS-LB的遺傳學(xué)背景相似，均與成人MDS迥異[1]。相比cMDS-LB，獲得性細(xì)胞遺傳學(xué)異常和RAS通路突變?cè)赾MDS-IB中更加常見，見表2。
新版WHO關(guān)于髓系腫瘤分型做了很大的改變。骨髓增生異常綜合征更名為“骨髓增生異常性腫瘤”，依然簡稱MDS。哪些CH、CHIP和CCUS會(huì)進(jìn)展為MDS，以及其中相關(guān)因素值得探索。新版分型保留既往形態(tài)學(xué)病態(tài)造血標(biāo)準(zhǔn)，但進(jìn)一步注意到了遺傳學(xué)在MDS的發(fā)病、診斷和預(yù)后中重要作用，新提出以遺傳學(xué)和形態(tài)學(xué)或原始細(xì)胞來分型，明確遺傳學(xué)改變者——MDS-5q、MDS-SF3B1和MDSbiTP53。
不強(qiáng)調(diào)病態(tài)造血在細(xì)胞系列上變化，去掉了相關(guān)系列病態(tài)造血的分型，歸為MDS伴低原始細(xì)胞（MDS-LB），并注意到免疫異常在MDS的血細(xì)胞減少中作用，在MDS-LB新增了低增生性MDS（MDS-h）。MDS伴原始細(xì)胞增多（MDS-IB）代替了前版的MDS-EB，但外周血原始細(xì)胞比例要求達(dá)2%，并且注意到骨髓纖維化的重要性，在MDS-IB中新增了MDS-f。兒童MDS做了相應(yīng)更新：兒童MDS伴低原始細(xì)胞（cMDS-LB）、兒童MDS伴原始細(xì)胞增多（cMDS-IB）。
綜上，新版WHO分型診斷時(shí)要求不僅進(jìn)行骨髓穿刺涂片、免疫表型、染色體、骨髓病理活檢（網(wǎng)狀纖維染色），還必須采用熒光原位雜交技術(shù)（FISH）、二代基因測(cè)序，甚至基因芯片技術(shù)。
參考文獻(xiàn)（略）
實(shí) 至名歸
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