產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專(zhuān)家共識(shí)

產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrumβ-lactamases, ESBLs)

β-內(nèi)酰胺酶是指細(xì)菌產(chǎn)生的能水解β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物的滅活酶 ,是細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物耐藥的主要機(jī)制。

產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌依次為肺炎克雷伯菌、銅綠假單孢菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌等。

ESBLs主要存在于臨床分離的革蘭陰性桿菌 ,其中又多見(jiàn)于腸桿菌科細(xì)菌。

危險(xiǎn)因素：重癥監(jiān)護(hù)病房、住院日延長(zhǎng) ( ≥ 7 d) 、機(jī)械通氣、導(dǎo)尿管和動(dòng)脈導(dǎo)管的留置、嚴(yán)重疾病狀態(tài) (如器官移植 ) 、不適當(dāng)聯(lián)合使用抗菌藥物或三代頭孢菌素、年齡 ≥ 60歲等

診斷：紙片擴(kuò)散法中 2種藥物（頭孢噻肟、他啶）任何一種在加克拉維酸后 ,抑菌環(huán)直徑與不加克拉維酸的抑菌環(huán)相比增大值 ≥ 5 mm 時(shí) ,判定為產(chǎn) ESBL s細(xì)菌 ;肉湯稀釋法中 ,與克拉維酸聯(lián)合的藥物 M IC相對(duì)單獨(dú)藥物的M IC差值 ≥ 3個(gè)倍比稀釋度 ,判定為產(chǎn) ESBL s細(xì)菌。

產(chǎn) ESBL s細(xì)菌感染的抗菌治療

(一 )產(chǎn) ESBL s細(xì)菌感染的治療原則

1. 去除產(chǎn) ESBL s細(xì)菌產(chǎn)生的誘因。包括及時(shí)撥出各種侵入性導(dǎo)管、盡量縮短住院時(shí)間、嚴(yán)格抗菌藥物的使用原則等 ,同時(shí)應(yīng)防止產(chǎn) EBSL s細(xì)菌的醫(yī)院內(nèi)擴(kuò)散。

2. 產(chǎn) ESBL s細(xì)菌對(duì)各種酶抑制劑復(fù)合制劑和碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物敏感性較高。推薦使用的抗菌藥物包括碳青霉烯類(lèi)、頭霉素類(lèi)、酶抑制劑復(fù)合制劑等 ,也可以根據(jù)藥敏試驗(yàn)和病情選擇氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物、氟喹諾酮類(lèi)與上述抗菌藥物聯(lián)合治療。具體用藥時(shí)應(yīng)關(guān)注到如下因素 : (1)抗菌藥物臨床應(yīng)用指征及目前關(guān)于藥物的首選與次選的推薦意見(jiàn) ; (2)已經(jīng)使用的抗菌藥物的臨床療效及更換藥物后的臨床表現(xiàn) ; (3)本院流行細(xì)菌耐藥性的流行情況 ; ( 4)減低耐藥性出現(xiàn)的策略 ; (5)抗菌藥物的價(jià)格。

3. 對(duì)產(chǎn) ESBL s細(xì)菌 ,青霉素類(lèi)和頭孢菌素均耐藥。即使體外試驗(yàn)對(duì)某些青霉素類(lèi)、頭孢菌素敏感 ,臨床上也應(yīng)視為耐藥 ,原則上不選用。

4. 應(yīng)該注意到 ,產(chǎn) ESBL s細(xì)菌可以在治療過(guò)程中發(fā)展而來(lái)。對(duì)最初分離敏感的細(xì)菌 ,經(jīng) (3～4) d三代頭孢菌素的治療后 ,有可能發(fā)展為耐藥 ,因此對(duì)重復(fù)分離菌株應(yīng)重復(fù)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。

2010年美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所 (CLSI)M100 2 S20版《抗菌藥物敏感性試驗(yàn)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) 》中 ,頭孢唑林、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢他啶和氨曲南的判讀折點(diǎn)發(fā)生改變。新折點(diǎn)的優(yōu)點(diǎn)在于 ,臨床醫(yī)生可以直接根據(jù)新折點(diǎn)得出的藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇用藥 ,而不需要人為改變藥敏結(jié)果。

(二 )治療產(chǎn) ESBL s細(xì)菌感染的抗菌藥物及使用的推薦意見(jiàn)

1. 碳青霉烯類(lèi) :碳青霉烯類(lèi)對(duì)產(chǎn) ESBL s細(xì)菌敏感性很高 ,臨床療效顯著 ,在嚴(yán)重感染或其他抗菌藥物治療療效不佳時(shí) ,可選擇碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物。對(duì)可能的產(chǎn) ESBL s細(xì)菌的社區(qū)感染、院內(nèi)感染如重癥監(jiān)護(hù)室的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎 ,均可經(jīng)驗(yàn)性使用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物治療。藥物包括亞胺培南 /西司他丁鈉、美羅培南、帕尼培南、厄他培南、多尼培南等。美羅培南、帕尼培南不易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng) ,可用于產(chǎn) ESBL s細(xì)菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。目前尚無(wú)確切臨床資料說(shuō)明碳青霉烯類(lèi)與其它抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效是否優(yōu)于碳青霉烯類(lèi)單獨(dú)應(yīng)用 ,但大多臨床醫(yī)生傾向于運(yùn)用碳青霉烯類(lèi)聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)治療產(chǎn) ESBL s細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染。

2. β-內(nèi)酰胺類(lèi) /β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑 :產(chǎn) ESBL s細(xì)菌對(duì) β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物聯(lián)合克拉維酸、舒巴坦或他唑巴坦的復(fù)方制劑較為敏感。此類(lèi)藥物可首選用于產(chǎn) ESBL s細(xì)菌所致的輕度至中度感染 ,但由于 β-內(nèi)酰胺類(lèi) /β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方對(duì)產(chǎn) ESBL s細(xì)菌的臨床療效不夠理想 ,對(duì)產(chǎn) ESBL s細(xì)菌嚴(yán)重感染的患者 ,不宜作為首選藥物。在已上市的 β-內(nèi)酰胺類(lèi) /β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方中 ,以頭孢哌酮 /舒巴坦和哌拉西林 /他唑巴坦的抗菌作用較強(qiáng)。應(yīng)該注意 ,當(dāng)細(xì)菌產(chǎn)生大量 β-內(nèi)酰胺酶或同時(shí)伴有外膜蛋白丟失時(shí) ,β-內(nèi)酰胺類(lèi) /β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方的抗菌活性也會(huì)降低。

3. 頭霉素類(lèi) :體外研究顯示 ,頭霉素類(lèi)抗菌藥物對(duì)于產(chǎn) ESBL s細(xì)菌具有良好的抗菌作用 ,可以作為產(chǎn) ESBL s細(xì)菌的次選藥物 ,也可以與氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物等聯(lián)合使用。頭霉素類(lèi)藥物包括頭孢美唑和頭孢西丁。需要注意到是 ,頭霉素類(lèi)易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生誘導(dǎo)酶 (AmpC酶 ) ,從而出現(xiàn)耐藥。如果細(xì)菌同時(shí)有膜蛋白缺失也可引起細(xì)菌對(duì)頭霉素類(lèi)耐藥。

4. 第三、四代頭孢菌素 :不同型別 ESBL s對(duì)三代頭孢菌素的水解能力各不相同 ,體外實(shí)驗(yàn)也可能顯示產(chǎn) ESBL s細(xì)菌對(duì)第三代頭孢菌素敏感 ,但臨床上使用三代頭孢菌素治療產(chǎn) ESBL s細(xì)菌感染的療效很差。第四代頭孢菌素對(duì) ESBL s的穩(wěn)定性高于第三代頭孢菌素 ,但仍能為 ESBL s不同程度的水解 ,因此 ,不管體外試驗(yàn)結(jié)果如何 ,所有的產(chǎn) ESBL s細(xì)菌均應(yīng)視為對(duì)第三、四代頭孢菌素耐藥。

5. 其他抗菌藥物 :氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物可作為產(chǎn) ESBL s細(xì)菌嚴(yán)重感染時(shí)的聯(lián)合用藥之一。喹諾酮類(lèi)抗菌藥物可用于治療產(chǎn) ESBL s細(xì)菌引起的輕、中度感染 (如尿路感染 ) ,但產(chǎn) ESBL s細(xì)菌對(duì)喹諾酮類(lèi)的耐藥性不斷增加 ,限制了喹諾酮類(lèi)藥物在產(chǎn) ESBL s細(xì)菌感染中的應(yīng)用。研究顯示 ,替加環(huán)素 ( Tigecycline)對(duì)產(chǎn)EBSL s細(xì)菌有較好療效 ,磷霉素對(duì)產(chǎn) ESBL s大腸埃希菌所致的復(fù)雜性或非復(fù)雜性下尿路感染有效率可達(dá) 93. 8% ,呋喃坦丁也可用于大腸埃希菌、變形桿菌等引起的急性尿路感染。

(三 )產(chǎn) ESBL s細(xì)菌的抗菌藥物治療的推薦方案

1. 腸桿菌科 :產(chǎn) ESBL s細(xì)菌感染的研究中 ,對(duì)腸桿菌科的大腸埃希菌、克雷伯菌的研究最多 ,其產(chǎn) ESBL s率也最高。目前實(shí)驗(yàn)室對(duì)培養(yǎng)得到的大腸埃希菌、克雷伯菌常規(guī)做 ESBL s檢測(cè)。參考 2010年 CLSIM100 2 S20版《抗菌藥物敏感性試驗(yàn)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) 》,對(duì)產(chǎn) ESBL s腸桿菌科細(xì)菌 (主要是大腸埃希菌、克雷伯菌、陰溝腸桿菌 ) ,應(yīng)結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果和臨床表現(xiàn)嚴(yán)重性 ,確定抗菌藥物治療方案。對(duì)輕至中度感染患者 ,首選復(fù)方 β-內(nèi)酰胺類(lèi) /β-內(nèi)酰胺酶抑制劑 (藥物包括阿莫西林 /克拉維酸、氨芐西林 /舒巴坦、哌拉西林 /他唑巴坦、替卡西林 /克拉維酸等 ) 。次選氨基糖苷類(lèi)與頭霉素類(lèi)抗菌藥物聯(lián)合治療 (藥物包括阿米卡星、妥布霉素、頭孢西丁、頭孢美唑等 ) 。治療效果不佳者 ,換用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物 (藥物包括亞胺培南、美羅培南、厄他培南、帕尼培南 ) 。對(duì)嚴(yán)重的產(chǎn) ESBL s腸桿菌科細(xì)菌感染 ,以及醫(yī)院發(fā)生產(chǎn) ESBL s腸桿菌科感染 ,可以首選碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物或聯(lián)合治療方案。

2. 銅綠假單胞菌 :對(duì)產(chǎn) ESBL s銅綠假單孢菌的抗菌藥物治療 ,可以選擇復(fù)方β-內(nèi)酰胺類(lèi) /β-內(nèi)酰胺酶抑制劑治療 (推薦藥物為哌拉西林 /他唑巴坦、替卡西林 /克拉維酸 ) 、氨基糖苷類(lèi)聯(lián)合頭霉素類(lèi)抗菌藥物 (推薦藥物阿米卡星、妥布霉素、頭孢西丁、頭孢美唑等 ) ,或碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物 (推薦藥物為亞胺培南、美羅培南、帕尼培南 ) 。銅綠假單胞菌感染多為醫(yī)院感染 ,多重耐藥 ,產(chǎn) ESBL s并非其主要的耐藥機(jī)制。專(zhuān)家組將對(duì)銅綠假單胞菌感染制作獨(dú)立的防治方案。

3. 不動(dòng)桿菌屬 :對(duì)產(chǎn) ESBL s不動(dòng)桿菌屬感染 ,首選碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物 (推薦藥物亞胺培南、美羅培南、帕尼培南 ) ,次選氨芐西林 /舒巴坦、哌拉西林 /他唑巴坦、替卡西林 /克拉維酸。對(duì)泛耐藥不動(dòng)桿菌感染的治療 ,可用多粘菌素。與銅綠假單胞菌一樣 ,不動(dòng)桿菌屬感染多為醫(yī)院感染 ,多重耐藥 ,產(chǎn) ESBL s并非其主要的耐藥機(jī)制。專(zhuān)家組將對(duì)不動(dòng)桿菌屬感染制作獨(dú)立的防治方案。

 總之，輕中度感染，首選復(fù)合制劑，次選氨基糖苷類(lèi)聯(lián)合頭霉素類(lèi)抗菌藥物；重癥或者院內(nèi)感染，建議使用碳青霉烯類(lèi)。對(duì)ESBLs細(xì)菌不使用頭孢三代、四代。