作者：潘柏申教授
（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)科主任 ）
來源：檢驗(yàn)視界網(wǎng)
糖尿病是由于胰島素分泌和/或作用缺陷引起的慢性高血糖為主要特征的全身性代謝異常疾病。目前糖尿病在全世界的主要發(fā)病病因中占第3位。且糖尿病死亡率逐年遞增，已成為僅次于心血管疾病和癌癥的第三大死亡原因。據(jù)估計(jì)，目前全球范圍內(nèi)糖尿病患者將達(dá)2億，而我國糖尿病患者數(shù)約為4千萬，發(fā)病率已上升到2.5%～3.25%。近期諸多地方性的調(diào)查顯示糖尿病的發(fā)病率逐年增高。糖尿病患病率的增加帶來了醫(yī)療費(fèi)用的大幅上升，用于糖尿病患者的人均費(fèi)用是非糖尿病患者的4倍。
一、糖尿病診斷標(biāo)志物及診斷閾值
長期以來糖尿病的診斷基于血糖水平的檢測(cè)。1979年美國糖尿病數(shù)據(jù)管理組（National Diabetes Data Group，NDDG）選擇空腹血糖及75g口服葡萄糖2小時(shí)后血糖作為糖尿病的診斷標(biāo)志物，并在葡萄糖濃度人群分布的基礎(chǔ)上，提出了糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖大于或等于7.8mmol/l；75g口服葡萄糖2小時(shí)后血糖大于或等于11.1mmol/l診斷為糖尿病。此標(biāo)準(zhǔn)為世界衛(wèi)生組織（WHO）所采用，沿用長達(dá)20余年。然而這一診斷閾值在實(shí)際應(yīng)用中受到了質(zhì)疑，糖尿病患者與健康人之間血糖水平及糖耐量水平之間并沒有一個(gè)明確的分界線，使用這一閾值缺乏有力的循證基礎(chǔ)，主觀性較強(qiáng)。
1997年有關(guān)專家組成了糖尿病分類及診斷執(zhí)行委員會(huì)（Expert Committee on Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus）重新審視糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。專家委員會(huì)對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧，選擇非增生的視網(wǎng)膜病變（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）這一相對(duì)特異的糖尿病并發(fā)癥作為切入點(diǎn)。綜合了印度（960例）、美國（n=2821例）、埃及（n=1018例）大樣本人群，分析發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率與血糖水平相關(guān)，超過特定決定點(diǎn)后流行率明顯上升?？崭寡?.8mmol/l時(shí)視網(wǎng)膜病變發(fā)病率已明顯上升，專家委員會(huì)據(jù)此下調(diào)并重新設(shè)立了糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，推薦將7.0mmol/l作為空腹血糖的決定水平，此標(biāo)準(zhǔn)再次被WHO所采納。至此，以視網(wǎng)膜病變發(fā)病率推導(dǎo)糖尿病診斷閾值成為通識(shí)。
雖然早在1950年代人們即發(fā)現(xiàn)并認(rèn)識(shí)糖化血紅蛋白（GHb），但無論1997年或之后2003年的專家委員會(huì)均未將其納入糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)之中。其重要原因是檢測(cè)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，診斷閾值不明確。隨著標(biāo)準(zhǔn)化的進(jìn)展，選擇HbA1c作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)正逐漸為臨床社團(tuán)、學(xué)會(huì)及學(xué)者所考慮。2009年美國糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association ADA）國際專家委員會(huì)推薦使用HbA1c作為糖尿病的診斷指標(biāo)，并以6.5%作為HbA1C的診斷閾值。診斷閾值的確立參考了1997的方法，以視網(wǎng)膜病變的流行率作為考量，分析選用了DETECT-2的試驗(yàn)人群及1997時(shí)所選用的相關(guān)人群，總數(shù)達(dá)28 000例受試者，包括9個(gè)國家。多樣本、多人群的實(shí)驗(yàn)結(jié)果將HbA1c水平與中度上升的視網(wǎng)膜病變發(fā)病率相關(guān)聯(lián)，強(qiáng)力證明了HbA1c臨床判斷水平設(shè)定6.5%可作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
二、糖化血紅蛋白的檢測(cè)及標(biāo)準(zhǔn)化
糖化血紅蛋白是紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白與血中糖化合物相結(jié)合的產(chǎn)物，通常占總血紅蛋白的 5%～8%。1958年，Allen等首次發(fā)現(xiàn)了糖化血紅蛋白由HbA1a（約占1.6%）、HbA1b（約占0.8%）和HbA1c（約占3～6%）3種成分組成。HbA1c 是其中最重要的亞組分，占HbA1的0%～90%。1968~1969年，Rahbar等研究證實(shí)糖尿病與糖化血紅蛋白升高相關(guān)；1976年，Bunn發(fā)現(xiàn)糖尿病時(shí)升高的糖化血紅蛋白主要是 HbA1c。測(cè)定糖化血紅蛋白可用于了解一段較長時(shí)間內(nèi)的血糖水平，并可作為評(píng)價(jià)治療效果的一項(xiàng)指標(biāo)。所以80年代起逐漸被臨床廣泛應(yīng)用，成為判定血糖長期控制情況的良好指標(biāo)。
1985年，美國進(jìn)行了著名的為期9年的1型糖尿病控制和并發(fā)癥臨床試驗(yàn)（Diabetes Control and Complication Trial, DCCT）。幾乎與此同時(shí)，英國也進(jìn)行了著名的2型糖尿病前瞻性研究（UK Prospective Diabetes Study, UKPDS）。這些研究分別將糖化血紅蛋白中的HbA1c作為觀測(cè)指標(biāo)，以了解血糖控制與糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)性之間的關(guān)系。依據(jù)DCCT結(jié)果，美國國家衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health, NIH）、ADA和其他專家組建議對(duì)所有糖尿病患者治療時(shí)，應(yīng)該使血糖控制到正常水平，以減少并發(fā)癥。為了解血糖的控制程度，糖尿病患者應(yīng)常規(guī)定期進(jìn)行 GHb 檢測(cè)，血糖穩(wěn)定的患者每年至少測(cè)定2次HbA1c，調(diào)整治療方案或血糖控制未達(dá)到要求的患者每 3個(gè)月至少測(cè)定1次HbA1c。
但糖化血紅蛋白測(cè)定值的不一致影響了其臨床應(yīng)用。1993年美國臨床化學(xué)協(xié)會(huì)（AACC）成立了糖化血紅蛋白的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)，試圖以DCCT的方法為標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一GHb結(jié)果，使各方法間具有可比性。1996年美國國家糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃（National Glycohemoglobin Standardization Program, NGSP）接替了AACC委員會(huì)的工作，10多年來在糖化血紅蛋白的檢測(cè)值的一致性方面取得巨大成功。雖然NGSP在糖化血紅蛋白檢測(cè)一致性中取得極大進(jìn)展，但此計(jì)劃根本上是以DCCT中的方法為標(biāo)準(zhǔn)。DCCT中采用的高效液相色譜法檢測(cè)HbA1c雖然精密度較好，結(jié)果長期穩(wěn)定，但存在檢測(cè)特異性問題。1995年，國際臨床化學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)聯(lián)盟（International Federation of Clinical Chemistry and laboratory medicine，IFCC）設(shè)立 HbA1c 標(biāo)準(zhǔn)化工作組（WorkGroup-HbA1c），開始了HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化工作。2002年IFCC正式推薦HPLC-MS 或 HPLC-CE的方法作為檢測(cè) HbA1c 的參考方法，并將純化的HbAo和HbA1c混合物（6水平）作為參考物質(zhì)。由于IFCC方法更為特異，其檢測(cè)結(jié)果較NGSP有較大差異，但一定范圍內(nèi)相關(guān)良好，可通過NGSP = （0.915 × IFCC） + 2.15的公式進(jìn)行轉(zhuǎn)換。
2002年，IFCC方法初步確定的參考范圍為 3.33%±0.48%（x ±2s），第97.5百分位值為3.8%，較DCCT的結(jié)果存在一定差異（低1.5%～2%）。對(duì)于這一參考范圍是否隨新的參考系統(tǒng)被采用或者仍保留目前廣泛使用的可溯源到DCCT的參考的重要問題仍需國際間的意見一致和共同努力。2002年國際糖尿病協(xié)會(huì)（IDF）、歐洲糖尿病學(xué)會(huì)（EASD）、美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）和IFCC達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為目前應(yīng)采用IFCC參考方法作為新的全球標(biāo)準(zhǔn)為HbA1c生產(chǎn)廠商定值；國際參考實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)的確認(rèn)程序采用IFCC方法；在其他工作未完成之前，生產(chǎn)廠商目前可繼續(xù)沿用 DCCT/UKPDS的數(shù)值，暫不改變HbA1c的測(cè)定值。今后3年的主要任務(wù)是確認(rèn)血糖值與HbA1c的關(guān)系，尤其是在2型糖尿病中的應(yīng)用價(jià)值；進(jìn)行前瞻性研究確認(rèn)不同人群中血糖值與HbA1c的關(guān)系；計(jì)劃對(duì)公眾和專業(yè)人員進(jìn)行新的檢測(cè)方式的宣傳教育。
2009年國際糖尿病協(xié)會(huì)（International Diabetes Federation IDF）在蒙特利爾召開會(huì)議，ADA、EASD、ADA、IFCC及兒童青少年糖尿病國際組織成員均參加了會(huì)議，會(huì)議達(dá)成共識(shí)并發(fā)表聲明：（1）HbA1c應(yīng)在全球范圍予以標(biāo)準(zhǔn)化，包括檢測(cè)結(jié)果、參考系統(tǒng)及結(jié)果報(bào)告形式；（2）IFCC的參考系統(tǒng)作為HbA1c唯一靶系統(tǒng)用于檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化；（3）HbA1c結(jié)果報(bào)告形式應(yīng)采用國際單位（mmol/mol；無小數(shù)點(diǎn)），這一單位可轉(zhuǎn)化自NGSP單位（%；一位小數(shù)），可使用IFCC-NGSP公式加以轉(zhuǎn)換；（4）HbA1c 國際單位、NGSP單位轉(zhuǎn)化表應(yīng)易于獲??；（5）各類雜志應(yīng)推薦投稿同時(shí)使用國際單位及NGSP單位；（6）盡管目前部分導(dǎo)則或教育材料使用A1C，但規(guī)范報(bào)告名稱應(yīng)使用HbA1c；（7）以上建議應(yīng)用至2011年，直至2011年12月迪拜召開IDF會(huì)議進(jìn)一步討論。
三、糖化血紅蛋白在糖尿病診斷中的應(yīng)用
相對(duì)于HbA1c，血糖并不是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)。CAP調(diào)查顯示血糖水平存在方法學(xué)的差異，個(gè)體血糖標(biāo)本在不同實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的差異會(huì)大于14%。對(duì)于檢測(cè)項(xiàng)目來說個(gè)體內(nèi)變異水平是非常重要的，舉例來說，對(duì)于相同個(gè)體而言較短時(shí)間內(nèi)的重復(fù)檢測(cè)應(yīng)該得到相同的結(jié)果，而2h血糖作為糖尿病診斷指標(biāo)則顯示了較大的生物學(xué)變異。
美國營養(yǎng)及健康調(diào)查（National Health and Nutrution Examination Survey：NHANES）結(jié)果顯示兩周內(nèi)的個(gè)體內(nèi)變異達(dá)到17%；空腹血糖的兩周內(nèi)的個(gè)體內(nèi)變異為5.7%，而糖化則只有3.6%。如使用2h血糖診斷糖尿病，2周后的確認(rèn)率僅72%；空腹血糖的確認(rèn)率為70%；而糖化血紅蛋白的確認(rèn)率可達(dá)到為83.3%。
另一個(gè)應(yīng)用的問題是血糖需要空腹，無需空腹限制的糖化血紅蛋白更適用于篩查。據(jù)估計(jì)目前約25%的病人處于糖尿病未診斷狀態(tài)，任何情況下的篩查及診斷有助于提升更多病人的診斷。如果從成本而言，HbA1c成本高于血糖，但較口服糖耐量實(shí)驗(yàn)（Oral glucose tolerance test：OGTT）成本相差并不多。
空腹血糖、2小時(shí)血糖及HbA1c在糖尿病診斷中存在一定差異，區(qū)分不同的疾病人群存在輕微的不一致。分析NHANE的數(shù)據(jù)顯示使用2010年標(biāo)準(zhǔn)2小時(shí)血糖診斷糖尿病患者數(shù)量的最多，大于空腹血糖，大于HbA1c。哪個(gè)實(shí)驗(yàn)可以作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)？考慮到診斷敏感度及特異性以及方便程度而言，空腹血糖可能依然是目前最好的實(shí)驗(yàn)。
2009年國際專家委員會(huì)（International Expert Committee）總結(jié)了HbA1c作為診斷指標(biāo)優(yōu)于血糖的幾個(gè)方面包括：（1）HbA1c可標(biāo)準(zhǔn)化并溯源至DCCT及UKPDS，而血糖檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化相對(duì)較差；（2）是高血糖及長期并發(fā)癥危險(xiǎn)的更好指標(biāo)；（3）生物學(xué)變異??；（4）分析前更穩(wěn)定；（5）無須空腹或限時(shí)標(biāo)本；（6）相對(duì)受血糖水平急性變化干擾?。▔毫蚣膊顟B(tài)）；（7）目前已作為糖尿病管理和治療監(jiān)測(cè)的標(biāo)志物。
當(dāng)然HbA1c應(yīng)用于糖尿病的診斷依然存在較多的不同意見（如鐵缺乏及血紅蛋白病等疾病中的應(yīng)用），HbA1c檢測(cè)值與血糖水平關(guān)系的研究結(jié)果也不完全一致，頗有爭(zhēng)議。HbA1c檢測(cè)值最終是否適合于我國人群的糖尿病診斷，還需要更多臨床實(shí)踐的驗(yàn)證。
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