感染一直是臨床各科醫(yī)師所面臨的重大課題,盡管監(jiān)測手段多,但仍缺乏敏感而特異的動(dòng)態(tài)監(jiān)測指標(biāo)?雖然血細(xì)胞分析可反應(yīng)患者細(xì)菌感染的情況,但在創(chuàng)傷?應(yīng)激時(shí)也會(huì)升高; 血菌培養(yǎng)只在大量細(xì)菌入血時(shí)才能獲陽性結(jié)果；急性期反應(yīng)蛋白在嚴(yán)重細(xì)菌感染時(shí)表現(xiàn)為血漿濃度明顯升高,但手術(shù)?病毒感染?局部細(xì)菌感染及非感染因素下CRP 也升高,升高水平與感染嚴(yán)重程度不一致,受激素影響；TNF-α?IL-1?IL-6 等細(xì)胞因子在細(xì)菌感染患者血漿濃度會(huì)升高,但維持時(shí)間短,無法每日進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測?而降鈣素原(PCT) 克服了上述監(jiān)測手段的缺點(diǎn),近年在臨床感染診斷?預(yù)后判斷上應(yīng)用越來越廣泛,現(xiàn)就其生物學(xué)特點(diǎn)?檢測方法及臨床應(yīng)用進(jìn)展綜述如下?
PCT生物學(xué)
PCT 是1992 年發(fā)現(xiàn)的人類降鈣素的前體物質(zhì),細(xì)菌和內(nèi)毒素可引起所有實(shí)體組織和器官合成PCT,脂肪細(xì)胞也可分泌?4 h 內(nèi)可在血清中發(fā)現(xiàn),12 ~ 48 h 達(dá)峰,PCT與CRP 等其他反應(yīng)分子不同的是單純病毒感染引起升高是非常罕見的?PCT 對(duì)病毒性疾病缺乏反應(yīng)的原因推測與病毒刺激巨噬細(xì)胞合成α干擾素有關(guān),干擾素可抑制TNF合成,而TNF 是組織合成PCT 所必要的成分?在人類組織中,PCT-Ⅰ和PCT-Ⅱ mRNA 主要存在于肝臟,其次為肺?腎或睪丸等器官?在肺?肝?胰腺?結(jié)腸和其他器官中的濃度較高,而在白細(xì)胞和小腸組織濃度較低?肝?腎?肺?脂肪和肌肉等實(shí)質(zhì)組織細(xì)胞是感染時(shí)血循環(huán)中PCT的主要來源?
PCT 是由116 個(gè)氨基酸組成的無激素活性的糖蛋白,分子量為13kDa,由降鈣素Ⅰ基因編碼,氨基酸序列第1 ~ 57 為N-末端,第60 ~ 91 為降鈣素,96 ~ 116 為降鈣蛋白?通常情況下都被降解,不釋放到血液中,故正常人血漿中PCT 濃度非常低(<0.1ng/ml) ?血漿中其半衰期為25~30h?細(xì)菌內(nèi)毒素可能是刺激PCT 產(chǎn)生的主要來源?也有研究認(rèn)為細(xì)菌內(nèi)毒素?TNF-α?IL-6?IL-2 等因素作用下使肝?肺?脾?腎的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞或特殊細(xì)胞( 如巨噬細(xì)胞) 產(chǎn)生PCT,其中TNF-α?IL-6 對(duì)刺激PCT 的產(chǎn)生具有調(diào)控作用?PCT 不受糖皮質(zhì)激素影響?微生物感染時(shí)體內(nèi)降鈣素-Ⅰ基因表達(dá)升高,使肝和外周血單核細(xì)胞的各實(shí)體組織細(xì)胞釋放?
PCT 正常水平為0. 033 ± 0. 003 ng /ml?第一代LUMI檢驗(yàn)法的敏感度低限值為0. 5 ng /ml?第2 代TRACE 免疫檢測法敏感度低限值為0. 05 ng /ml,可定量至1, 000 ng /ml,1 h 內(nèi)獲結(jié)果?近來發(fā)現(xiàn)PCT 在體內(nèi)合成后數(shù)分鐘內(nèi)酶解為兩個(gè)氨基酸片段,可對(duì)第1 至116 個(gè)氨基酸定量檢測,或第3- 116 個(gè)氨基酸分解產(chǎn)物定量?
最早于90 年代在膿毒血癥病人血清中檢測到PCT?健康個(gè)體血清濃度很低,感染時(shí)升高?最早進(jìn)行血清PCT 檢測的是來自法國的一項(xiàng)關(guān)于兒童感染的前瞻性研究,對(duì)從79 名新生兒到12 歲兒童研究發(fā)現(xiàn),嚴(yán)重細(xì)菌感染的19 名患兒中PCT 水平非常高( 6 ~ 53 ng /ml) ,無感染的21 名患兒中卻非常低( 0. 1 ng /ml) ,病毒感染患兒水平也較低?2009 年一項(xiàng)德國對(duì)患急性呼吸道感染的327 名1 ~ 17 歲孩子的回顧性研究也獲相似結(jié)論?
第一，嚴(yán)重膿毒性感染患者死亡率與PCT 濃度有關(guān),血漿PCT 濃度1 ~ 5 ng /ml, 90 天死亡率達(dá)11%；51 ~ 100 ng /ml 死亡率達(dá)42%?
第二，在歐洲已利用PCT 來指導(dǎo)慢些支氣管炎急性發(fā)作?CAP和膿毒癥患者的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療,首次入院4 ~ 6 h 內(nèi)PCT 水平低的患者,較少需經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療,對(duì)入院4 h 的住院患者,低水平PCT 對(duì)細(xì)菌感染有較好陰性預(yù)測值?
第三，聯(lián)合其他檢測指標(biāo)能更好地判定患者是否需要經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療?
第四，也是最重要的應(yīng)用,監(jiān)測PCT 水平變化可決定和何時(shí)終止抗菌治療?目前,報(bào)道了多種中截值?內(nèi)科ICU內(nèi),使用≤0. 1 ng /ml 作為細(xì)菌入侵終止信號(hào),此時(shí)停用抗生素是安全的?
1、細(xì)菌感染的判斷
血漿中PCT 濃度低于0. 1 ~ 0. 5 μg /L 為正常,0. 5 ~ 2μg /為輕度升高,3μg /L 以上為明顯升高, 30 μg /L 以上甚至1000 μg /L 為極度升高?處于免疫抑制狀態(tài)或尚無明顯臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重細(xì)菌感染或膿毒血癥患者血漿濃度也明顯升高,而手術(shù)創(chuàng)傷?病毒感染?局部細(xì)菌感染和非細(xì)菌感染患者血漿中濃度僅輕度升高或不升高?國內(nèi)外研究表明PCT 診斷CAP 的敏感性和特異性優(yōu)于CRP?WBC?ESR 等,PCT 與CAP嚴(yán)重度有相關(guān)性,對(duì)CAP 病情判斷有實(shí)用價(jià)值?化膿性腦膜炎患兒血PCT 明顯較高,而在病毒性腦膜炎患兒血PCT大多正常,PCT 可鑒別細(xì)菌性和病毒性腦膜炎?
2、感染程度的判斷
感染組織的范圍和嚴(yán)重程度與血漿PCT 濃度呈正相關(guān)?研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌性肺炎患者血中PCT 僅輕度升高,平均為2. 4μg /L; 感染性休克患者血PCT 濃度顯著升高,平均為72 ~ 135μg /L?持續(xù)升高提示預(yù)后不佳,明顯降低或恢復(fù)正常提示治療有效,病情好轉(zhuǎn)?
3、指導(dǎo)抗生素選擇及調(diào)整
肺部浸潤性病灶患者PCT 升與降常提示細(xì)菌性感染和感染好轉(zhuǎn)或恢復(fù)。低水平( < 0. 25 ng /ml) 且無明顯癥狀不支持抗菌治療, 0. 25 ng /ml ~ 0. 5 ng /ml 可能為細(xì)菌感染,可予抗菌治療; > 大于0. 5 ng /ml 說明存在細(xì)菌感染,強(qiáng)烈建議予抗生素治療?如開始時(shí)非常高( 如超過1 ng /ml) ,而再次測定值下降到低于初始值80% ~ 90%,則可考慮停用原有抗生素或者改換其他窄譜抗生素?持續(xù)處于高水平則提示肺部感染出現(xiàn)胸腔積液或者膿胸等并發(fā)癥?
4、治療效果的評(píng)定
血PCT 濃度是評(píng)定療效的靈敏指標(biāo),嚴(yán)重細(xì)菌感染病人在抗菌治療后，血PCT 濃度迅速降低或恢復(fù)正常,臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)?
PCT與臨床微生物學(xué)在CAP診治的聯(lián)合應(yīng)用
擬診肺部感染的患者,臨床醫(yī)生常據(jù)癥狀?白細(xì)胞總數(shù)和分類計(jì)數(shù),及胸部影像學(xué)檢查作出診斷,繼而選擇抗生素只能是經(jīng)驗(yàn)性的,等治療后隨訪觀察胸片上的浸潤影有無吸收才能確定此浸潤影是否為感染性的,故肺部感染的診斷多屬于回顧性的?但臨床癥狀及影像學(xué)檢查對(duì)于鑒別感染性和非感染性肺部疾病缺乏特異性?
診斷CAP 的標(biāo)準(zhǔn)方法是痰培養(yǎng)和痰菌革蘭氏染色?診斷CAP 的傳統(tǒng)感染標(biāo)準(zhǔn)是基于癥狀?體征?臨床評(píng)分系統(tǒng)和白細(xì)胞?發(fā)熱?CRP 和血培養(yǎng)等全身性炎癥指標(biāo),但這些指標(biāo)對(duì)于病原學(xué)診斷?最佳治療和預(yù)后判斷不可靠,PCT 優(yōu)于其他標(biāo)記物,可預(yù)示疾病嚴(yán)重性?死亡危險(xiǎn)度?指導(dǎo)抗生素治療,因此PCT 可作為診斷?預(yù)后和診斷性治療試驗(yàn)指標(biāo)?PCT 與CAP 的嚴(yán)重度相關(guān),PCT 對(duì)于軍團(tuán)菌肺炎和肺炎鏈球菌肺炎的鑒別診斷具有一定價(jià)值,軍團(tuán)菌肺炎的PCT 均顯著低于肺炎鏈球菌肺炎?多中心的CAP 定群研究表明,在較低PCT濃度下( ≤0. 1 ng /ml) 具有較低的死亡風(fēng)險(xiǎn),不論其臨床危險(xiǎn)度( PSI 或CURB-65 評(píng)分) 多寡?基于PCT 具有區(qū)別細(xì)菌和非細(xì)菌感染的概念,PCT 具有取代CRP 進(jìn)行CAP 和AECOPD的抗感染治療的作用?
肺結(jié)核與普通細(xì)菌性肺炎的臨床和放射學(xué)表現(xiàn)類似,抗酸染色敏感性低,故對(duì)CAP 和肺結(jié)核進(jìn)行鑒別診斷較困難?肺結(jié)核患者PCT 并沒有顯著升高,這就使PCT 成為一個(gè)很有希望的快速鑒別肺結(jié)核和細(xì)菌性CAP 的分子( 細(xì)菌培養(yǎng)至少24 ~ 48 h) ?研究表明血清PCT 在肺結(jié)核和細(xì)菌性CAP 患者的早期階段具有顯著差異,具有較高的敏感性和陰性預(yù)測值?對(duì)57 名CAP 和30 名肺結(jié)核患者研究發(fā)現(xiàn),細(xì)菌性肺炎的平均PCT 水平為0. 514 ng /ml( 0. 01 ~ 27. 75) ,而肺結(jié)核的平均PCT 水平為0. 029 ng /ml( 0. 01 ~ 0. 87) ( P < 0. 001) ?一般說尿中PCT 約為血漿的25%; 如果沒有系統(tǒng)表現(xiàn)的局限性感染,無膿毒血癥胸液PCT 濃度可能出現(xiàn)低的升高( 0. 3 ~ 1. 5ng /ml) ,細(xì)菌性胸液PCT( 0. 24 ng /mL) 高于非細(xì)菌性胸液( 0. 09 ng /ml) ,但血漿中PCT 無明顯差別,胸液PCT 濃度>0. 174 ng /ml 可作為診斷細(xì)菌性胸液的陽性值( 敏感度80%,特異度76%,AUC 0. 84?
PCT與CRP、細(xì)胞因子的比較
1、PCT 與CRP 比較
血漿CRP 水平的變化與感染嚴(yán)重度不一致,不能反映感染嚴(yán)重度?全身細(xì)菌感染患者血漿PCT 濃度的升高比CRP 早,恢復(fù)正常水平所需時(shí)間比CRP短?炎性反應(yīng)發(fā)生后8 ~ 12 h CRP 水平方超過正常值,而PCT 在4 h 即可檢測到,6h 時(shí)急劇上升并在8 ~ 24 h 內(nèi)維持該水平?因此作為全身細(xì)菌感染的指標(biāo),PCT 比CRP 能更早反映病情,而且由于其半衰期短,在血漿中存在時(shí)間短,動(dòng)態(tài)監(jiān)測血漿中PCT 濃度的變化能更好判定預(yù)后和治療效果?
2、PCT 與細(xì)胞因子的比較
盡管細(xì)菌感染患者血漿中細(xì)胞因子濃度與PCT 一樣會(huì)升高,而且出現(xiàn)更早,但在血漿中維持時(shí)間遠(yuǎn)短于PCT,無法每日檢測進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察?給健康志愿者注射內(nèi)毒素,血漿PCT 濃度4 h 后開始上升,8 ~ 24 h維持在4 μg /L 水平,而TNF 和IL-6 水平在2 ~ 3 h 達(dá)峰, 24 h后已測不出?此外當(dāng)感染繼續(xù)存在或發(fā)生膿毒血癥時(shí),血漿TNF?IL-6 水平仍會(huì)下降,而血漿PCT 水平則不會(huì)降低或繼續(xù)升高,故血漿TNF 和IL-6 水平與感染的嚴(yán)重程度無關(guān)?IL-6不能區(qū)別是否由細(xì)菌感染所致?
PCT的其他利用
PCT 水平有助于尋找不明原因發(fā)熱原因,如still 病?系統(tǒng)性紅斑狼瘡和炎癥性腸病并非引起PCT 升高?PCT水平不受患者使用非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素的影響,非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素可影響患者的體溫曲線?WBC 總數(shù)及分類?
無法解釋的PCT升高的可能原因
也有報(bào)道在未發(fā)生膿毒血癥、呼吸道感染、其他傳統(tǒng)感染性疾病時(shí)PCT 也升高。據(jù)報(bào)道在硬化、胰腺炎、腸系膜梗死( 缺血性腸病)、心源性休克和術(shù)中低血壓和創(chuàng)傷出血性休克患者的PCT 升高?有一些證據(jù)表明,PCT 升高,預(yù)示腸道屏障的破壞,細(xì)菌移位至胰腺?腸壁?或局部淋巴結(jié)?在燒傷?肺水腫和肺吸入患者PCT 也升高，可能提示細(xì)菌入侵的早期階段?
總之，盡管生物標(biāo)志物與其他診斷方法一樣同樣存在假陽性和假陰性的缺憾，但是將血清生物標(biāo)記物用于肺部感染性和非感染性疾病的鑒別診斷至少為臨床醫(yī)生提供了一個(gè)臨床癥狀和影像學(xué)檢查之外的輔助性手段，有助于在病因診斷尚未完全明確前盡早開始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療,避免延遲治療開始的時(shí)間，而在指導(dǎo)抗生素治療減少用量?縮短療程方面,也可能發(fā)揮重要的作用。PCT 作為全身反應(yīng)的細(xì)菌感染指標(biāo)，其特異性?敏感性高,還可以判斷感染的嚴(yán)重程度、治療效果和預(yù)后，而且因其出現(xiàn)早，維持時(shí)間長而適用于臨床。由于PCT 的精確性及它的中截值完全取決于使用何種敏感測量方法，故PCT不能替代詳細(xì)的病史和臨床檢查，細(xì)菌感染的診斷仍然需要認(rèn)真的臨床觀察?詳細(xì)的病史?系統(tǒng)的體格檢查及其他影像和細(xì)菌學(xué)等輔助檢查檢驗(yàn)進(jìn)行綜合判斷。
來源：醫(yī)學(xué)信使
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