兒童頻復(fù)發(fā)性腎病(Frequent refractory nephropathy of children.以下簡稱FRNS)是指原發(fā)性腎病經(jīng)強的松標(biāo)準(zhǔn)療程治療后能緩解，但六個月內(nèi)復(fù)發(fā)2次或一年內(nèi)復(fù)發(fā)3次或3次以上者，而激素依賴型腎病可視為頻復(fù)發(fā)型腎病中最嚴(yán)重的一類。FRNS屬祖國醫(yī)學(xué)小兒水腫病陰水范疇，多數(shù)學(xué)者認為其最常見病理類型為氣陰兩虛。FRNS是臨床頑疾之一，近年來，理論及臨床研究不斷深入，臨床治療積了一定經(jīng)驗，取得了進展，筆者僅就頻復(fù)發(fā)因素作一探討
1.病理類型不同
FRNS的病理類型有多種，不同病理類型對激素敏感差異較大，對激素敏感則緩解后較易反復(fù)，對激素不敏感表現(xiàn)為難治、不容易緩解，或緩解后容易復(fù)發(fā)。病理類型不同則治療方案不同，而臨床當(dāng)中腎活檢沒有有效開展，不明確病理類型治療方案很盲目，試驗性的治療也是頻復(fù)發(fā)的因素之一。
2.幷發(fā)癥
2.1.合幷感染
FRNS反復(fù)出現(xiàn)水腫(皮膚及皮下組織容易感染，胸腹水易出現(xiàn)肺和腹膜、腹膜腔感染)、蛋白尿、低蛋白血證、高脂血癥，易外感且常遇外感后發(fā)作或加重，臨床觀察反復(fù)合幷感染是其重要頻復(fù)發(fā)因素。中醫(yī)的病機主要為氣虛，多屬肺脾腎一臟或幾臟虛損(免疫功能低下)，幷且氣虛存在于FRNS全過程，是病情反復(fù)發(fā)作的關(guān)鍵，亦是該病治療的根本。這可能和免疫功能紊亂、低蛋白血證、體虛(營養(yǎng)不良導(dǎo)致的非特性免疫功能低下；免疫抑制劑的使用)反復(fù)感染有關(guān)。
2.2合幷腎小管間質(zhì)病變
隨著兒科腎活檢的開展以及對腎小管間質(zhì)的重視，已知原發(fā)性腎病綜合征除小球病變外尚存在腎小管間質(zhì)的改變。腎小管間質(zhì)損害的機理可能導(dǎo)致，其一，大量蛋白尿時腎小管重吸收增加，直接損害腎小管上皮細胞；其二，腎小球病變影響腎小管間質(zhì)血液供應(yīng)，導(dǎo)致腎小管萎縮間質(zhì)纖維化；其三，導(dǎo)致腎小球病變的免疫反應(yīng)可累及或?qū)е履I間質(zhì)病變。而腎小管間質(zhì)纖維化可導(dǎo)致腎小管間質(zhì)毛細血管狹窄，血管阻力增加，進而使腎小球血流量下降，加重腎小球病變。FRNS合幷腎小管間質(zhì)損害被認為對腎小球的進展預(yù)后有極為重要的影響，這個過程可能和中醫(yī)對FRNS頻復(fù)發(fā)因素的濕熱導(dǎo)致的頻繁復(fù)發(fā)有關(guān)。
2.3高凝狀態(tài)和(或)腎靜脈血栓形成
FRNS遵中醫(yī)“久病入絡(luò)”或“血不利則為水”、“水郁久而礙血”的理論，加之肺脾腎的虛損，肝的疏泄受到影響，使清陽不升，濁陰不降，氣機不條暢，不能正常進行升降出入，必致氣滯血瘀(高凝狀態(tài))；水濕不利，濁液內(nèi)停(高脂血癥)，腎氣攝納不固，開合功能失調(diào)(高度水腫)，遂致機體精微物質(zhì)大量流失(蛋白尿)。高脂血癥引起血液粘度增高；由于低蛋白血證，肝臟代償性蛋白合成加速，纖維蛋白原合成增多，而纖維酶原從尿中排泄其纖溶作用降低，加之血液內(nèi)凝血因子濃度增加和血小板數(shù)目增高，聚集功能亢進，伴隨炎證和毛細血管內(nèi)皮細胞損傷等使微循環(huán)障礙，血液成高凝狀態(tài)發(fā)生腎小球內(nèi)凝血。自由基增多直接破壞腎小球及其GBM的電荷屏障，加劇炎癥損傷，使機體抗氧化能力降低，還可直接致血小板凝集，或通過損傷內(nèi)皮細胞和釋放前凝血因子而啟動凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致高凝。在高凝狀態(tài)下，血液的粘滯度、凝固性、血細胞聚集性均呈不同程度增高，甚至可引起血栓形成。瘀血作為病理產(chǎn)物，在FRNS病變進展過程中呈階段性出現(xiàn)并逐漸加重，可見血瘀(高凝狀態(tài))是該病病情加重及反復(fù)不愈的主要因素。
2.4脂質(zhì)代謝紊亂
脂質(zhì)代謝紊亂可加速腎小球系膜細胞損傷、基質(zhì)積聚和單核/巨噬細胞浸潤，浸潤的巨噬細胞產(chǎn)生和釋放多種細胞因子、炎癥介質(zhì)、血管活性物質(zhì)、蛋白酶、促凝物質(zhì)和活性氧，啟動炎癥過程造成腎素損傷。持續(xù)的高脂血癥，特別是LDL的增高和APOB100的持續(xù)增高，是導(dǎo)致頻復(fù)發(fā)的又一重要因素。這一過程相當(dāng)于中醫(yī)痰濕致病學(xué)說，和痰為頑癥、濕致反復(fù)的學(xué)說一致。
3.用藥不規(guī)范
3.1激素應(yīng)用
激素應(yīng)用未注意個體差異，未遵循“用藥要早，初量要足，減量要慢，維持要長”的原則，未輔以其它治療，停激素后鞏固治療不夠。伴隨用藥對激素藥代動力學(xué)的影響，致激素用量相對不足。激素治療前后腎上腺皮質(zhì)功能低下與頻復(fù)發(fā)有一定關(guān)系。自身腎上腺皮質(zhì)功能低下及糖皮質(zhì)激素受體(GCR)水平的敏感性下降也是難治的一個重要因素。
3.2治療方案不規(guī)范
臨床當(dāng)中腎活檢沒有有效開展，不明確病理類型治療方案很盲目，試驗性的治療導(dǎo)致了用藥的不規(guī)范。有的患兒對激素不敏感，沒有及時給予CsA、CTX、MMF而延誤了治療，有的患兒三聯(lián)療法或四聯(lián)療法用得不規(guī)范反而導(dǎo)致了腎毒性、肝損害。
4.個體差異
基因的多態(tài)性就定了個人的易感程度，某些病人易感與復(fù)發(fā)與自身基因有關(guān)，但這方面的研究還有待于進一步深入。
總之，頻復(fù)發(fā)性腎病的頻復(fù)發(fā)因素歸結(jié)為以下四點：病、癥、藥、人，病指的是病理類型；癥指的是幷發(fā)癥；藥指的是用藥規(guī)范；人指的是個體差異。有鑒于此，治療的重點應(yīng)當(dāng)著眼于控制幷發(fā)癥，因人而異，規(guī)范用藥。(董飛俠)
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