2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主屠呦呦 |
①在葛洪的《肘后備急方》中，屠呦呦注意到一句話：“青蒿一握，以水兩升漬，絞取汁，盡服之?！?/p> |
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②葛洪的記載給了屠呦呦很大的啟發(fā)。正是屠呦呦，把青蒿引入“523”項(xiàng)目，并正確解決了在何種溫度下提取有效成分的問題。 |
③屠呦呦和研究組的同事們提取出了青蒿素，并分析確定了它的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 |
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④青蒿素成為傳統(tǒng)中醫(yī)藥獻(xiàn)給人類的禮物，在人類抗擊瘧疾的戰(zhàn)斗中，正發(fā)揮著無可替代的作用，被很多國(guó)家稱為“東方神藥”。 |
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諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獎(jiǎng)?wù)抡媸侵Z貝爾本人的浮雕像，反面則雕刻著醫(yī)藥之神，膝蓋上放著一本打開的書，正在從巖石間汲取泉水來治愈一名患病的少女。 |
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諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獎(jiǎng)?wù)抡媸侵Z貝爾本人的浮雕像，反面則雕刻著醫(yī)藥之神，膝蓋上放著一本打開的書，正在從巖石間汲取泉水來治愈一名患病的少女。 |
■本報(bào)記者 高毅哲
2015年10月5日，北京時(shí)間17時(shí)30分，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)評(píng)選委員會(huì)秘書烏爾班·倫達(dá)爾在瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院“諾貝爾大廳”宣布，將2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予中國(guó)女藥學(xué)家屠呦呦，以及另外兩名科學(xué)家威廉·坎貝爾和大村智，表彰他們?cè)诩纳x疾病治療研究方面取得的成就。
諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)選委員會(huì)給出的評(píng)語說：“由寄生蟲引發(fā)的疾病困擾了人類幾千年，構(gòu)成重大的全球性健康問題。屠呦呦發(fā)現(xiàn)的青蒿素應(yīng)用在治療中，使瘧疾患者的死亡率顯著降低。”
早在2011年拿到號(hào)稱“諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)”的拉斯克獎(jiǎng)時(shí)，屠呦呦和屠呦呦現(xiàn)象就已引人矚目。著名科學(xué)家饒毅當(dāng)時(shí)就已認(rèn)定，屠呦呦有極大的希望獲得諾貝爾獎(jiǎng)，“離諾貝爾獎(jiǎng)最近的中國(guó)女人”的稱號(hào)不脛而走。
但是饒毅也有擔(dān)心，屠呦呦畢竟年事已高。2011年，屠呦呦已經(jīng)81歲，而諾貝爾獎(jiǎng)向來只授予健在人士?！拔覀兇蠹覒?yīng)努力使他們能在有生之年獲得諾貝爾獎(jiǎng)?！别堃阏f。
如今，那個(gè)“離諾貝爾獎(jiǎng)最近的中國(guó)女人”，終于邁出了最后的一步。
首要貢獻(xiàn)者
世上的事總是充滿機(jī)緣巧合。比如，如果沒有越戰(zhàn)，屠呦呦的人生會(huì)有怎樣的軌跡？
或許，這個(gè)在學(xué)生時(shí)代長(zhǎng)得還蠻清秀、戴眼鏡、梳麻花辮的女研究員，會(huì)在中醫(yī)研究院安靜的辦公室和實(shí)驗(yàn)室里默默地度過幾十年，研究一些中草藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)，取得一些不大不小的成果。
其實(shí)，后來讓她聲名鵲起的青蒿素，就是這樣得來的。只不過，把她帶到這個(gè)課題的緣由，是一場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)。
1967年，越南戰(zhàn)爭(zhēng)陷入拉鋸。當(dāng)時(shí)，一種可怕的瘟疫席卷戰(zhàn)區(qū)，殺傷力之大遠(yuǎn)勝于子彈炸藥，造成的非戰(zhàn)斗性減員是戰(zhàn)斗性減員的4—5倍。這種古老的瘟疫正是瘧疾。當(dāng)時(shí)越南方面向中國(guó)求助。在這樣一個(gè)特殊的歷史背景下，1967年5月23日，全國(guó)60多家科研單位、500多名科研人員組成的科研集體，悄悄開始了一項(xiàng)特殊的使命，代號(hào)“523”，研究的指向明確——找到防治瘧疾新藥。兩年后的1969年，屠呦呦所在的中醫(yī)研究院中藥研究所也參與進(jìn)來。
那一年，屠呦呦39歲。1951年至1955年，她就讀于北京醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系生藥學(xué)專業(yè)，其后分配到中醫(yī)研究院工作。她僅有大學(xué)本科學(xué)位，也被召集加入“523”項(xiàng)目。
因?yàn)榫哂兄形麽t(yī)背景，而且勤奮，在那個(gè)資深科學(xué)家大部分已被打?yàn)橛遗傻哪甏?，屠呦呦很快被任命為研究組組長(zhǎng)，帶領(lǐng)一個(gè)小組的成員開始查閱中醫(yī)藥典籍，走訪老中醫(yī)，埋頭于那些變黃、發(fā)脆的故紙堆中，尋找抗瘧藥物的線索。
屠呦呦研究組耗時(shí)3個(gè)月，從兩千多個(gè)方藥中篩出640個(gè)，又鎖定到一百多個(gè)樣本，最終入選的胡椒“雖對(duì)瘧原蟲抑制率達(dá)84%，但對(duì)瘧原蟲抑殺作用并不理想”。青蒿是當(dāng)時(shí)的191號(hào)樣本，雖然曾經(jīng)有過68%的抑菌率，復(fù)篩結(jié)果卻一直不好。
問題出在哪里呢？屠呦呦開始系統(tǒng)地查閱古代文獻(xiàn)，希望能在古籍中找到只言片語，而這還真被她找到了。
這就是葛洪的《肘后備急方》中的一句話：“青蒿一握，以水兩升漬，絞取汁，盡服之?！?/p>
屠呦呦決定，用沸點(diǎn)只有35℃的乙醚代替水或酒精來提取青蒿素。這抓住了“牛鼻子”——溫度正是青蒿素（青蒿素到了1972年才獲得命名，此時(shí)研究組尚不知這種物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)）提取的關(guān)鍵，過高的溫度將破壞青蒿素的性質(zhì)，使其抗瘧性喪失。
參與“523”項(xiàng)目的單位遍布北京、上海、云南、山東等全國(guó)各地，人員也數(shù)以百計(jì)，這是一個(gè)具有濃重時(shí)代特色的大規(guī)模政府主導(dǎo)的合作項(xiàng)目。而屠呦呦，這個(gè)僅僅是助理研究員的女性，在此時(shí)成為了發(fā)揮歷史性作用的那個(gè)人。
諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)選委員會(huì)從不公布誰是推薦人，而湊巧的是，今年生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主屠呦呦的推薦者——美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士路易斯·米勒卻在5日當(dāng)天意外遭媒體曝光，而且這位知名瘧疾研究專家從2010年就開始年年向評(píng)委會(huì)推薦屠呦呦。蘇新專則是米勒同一實(shí)驗(yàn)室同事，同時(shí)也是協(xié)助米勒推薦屠呦呦的美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院資深研究員。在兩人的協(xié)力推薦下，屠呦呦2011年獲得有“諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)”之稱的拉斯克獎(jiǎng)。為配合拉斯克獎(jiǎng)的頒布，米勒和蘇新專還寫了一篇文章《青蒿素：源自中草藥園的發(fā)現(xiàn)》，發(fā)表在著名的《細(xì)胞》雜志上。
在《青蒿素：源自中草藥園的發(fā)現(xiàn)》文章中，米勒和蘇新專寫道：“經(jīng)過深入的調(diào)查研究，我們毫無疑問地得出結(jié)論：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院北京中藥研究所（中藥所）的屠呦呦教授是發(fā)現(xiàn)青蒿素的首要貢獻(xiàn)者?！?/p>
蘇新專接觸了大量的“523”項(xiàng)目材料。他表示，屠呦呦在1972年南京召開的會(huì)議上首次提到青蒿素可有效殺瘧原蟲，是她把青蒿帶到項(xiàng)目里面來；此外，她還很快意識(shí)到以往用煎熬和高溫提取的方法可能破壞了青蒿有效成分，所以便將用沸點(diǎn)78℃的乙醇提取改為用沸點(diǎn)35℃的乙醚提取。這兩大關(guān)鍵點(diǎn)，均是由屠呦呦第一個(gè)解決的。
首創(chuàng)性、關(guān)鍵作用，這就是屠呦呦2011年獲得拉斯克獎(jiǎng)、2015年獲得諾貝爾獎(jiǎng)的最重要的原因。
永鐫人類藥物史
在發(fā)現(xiàn)青蒿素的有效性和溫度的關(guān)系后，屠呦呦又做了幾件事。
在“文化大革命”期間，是沒有辦法做新藥的臨床試驗(yàn)的。為了瘧疾病患的福祉，屠呦呦和同事們勇敢地成為了青蒿素的第一批志愿受試者。在確認(rèn)了青蒿素提取物對(duì)人體是安全的情況下，他們前往海南省，在患有間日瘧原蟲和惡性瘧原蟲的病人身上試驗(yàn)該提取物的有效性。臨床試驗(yàn)的結(jié)果激動(dòng)人心：經(jīng)治療的病人瘧疾癥狀迅速消失，這些癥狀包括高燒和血液中的寄生蟲數(shù)量。而采用氯喹（治療瘧疾的傳統(tǒng)藥物）治療的病人卻沒有這些臨床收益。
積極的臨床結(jié)果指引著屠呦呦研究組再接再厲。他們接著分離純化了青蒿的抗瘧有效成分。1972年，他們得到了提取物中的活性成分，分子量為282道爾頓的無色晶體，分子式是C15H22O5，熔點(diǎn)在56—157℃。
對(duì)這種無色晶體，屠呦呦研究組將其命名為青蒿素。
一種改變?nèi)祟惷\(yùn)的晶體，出現(xiàn)了。
著名生物學(xué)家和醫(yī)學(xué)家、同為諾貝爾獎(jiǎng)得主的約瑟夫·戈?duì)査固乖偨Y(jié)，揭示（發(fā)現(xiàn)）和創(chuàng)造（發(fā)明）是生物醫(yī)學(xué)進(jìn)步的兩條不同的路徑。屠呦呦研究組在完成科研征程的第一步——發(fā)現(xiàn)青蒿素后，接下來就要進(jìn)入下一步——?jiǎng)?chuàng)造，即把自然界的分子轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬铩?/p>
這是比發(fā)現(xiàn)青蒿素更難的一步。
屠呦呦研究組很快發(fā)現(xiàn)，在菊科蒿屬的植物中，只有黃花蒿新鮮葉子中在花蕾期含有豐富的青蒿素。研究組地處北京，平時(shí)做實(shí)驗(yàn)用的都是北京本地的蒿屬植物，青蒿素的含量相對(duì)少得多。為了藥物生產(chǎn)，他們迫切需要青蒿素豐富的蒿屬植物。情況反映到“523”項(xiàng)目組那里，項(xiàng)目組很快在四川找到一種黃花蒿，符合制藥要求。
屠呦呦研究組臨床試驗(yàn)的第一種藥物劑型是片劑，病人服用之后產(chǎn)生了不適感。后來查清原因，是因?yàn)榕f壓縮機(jī)器上生產(chǎn)出來的藥片很難分解。研究組轉(zhuǎn)而使用新的劑型——純青蒿素膠囊，這次終于取得令人滿意的臨床效果。
屠呦呦后來回憶說：“本來看似關(guān)閉的抗瘧新藥開發(fā)的大門，再次向我們打開?！?/p>
隨后，在評(píng)估青蒿素的各類衍生化合物時(shí)，研究組發(fā)現(xiàn)二氫青蒿素更加穩(wěn)定，并且比青蒿素的療效好10倍。更重要的是，用二氫青蒿素治療后，病人的瘧疾復(fù)發(fā)率更低。通過酯化過程向青蒿素分子加入一個(gè)羥基基團(tuán)，增加了開發(fā)更多的青蒿素衍生物的可能性。
在蘇新?？磥恚@也是屠呦呦最終連獲大獎(jiǎng)的一個(gè)重要理由?！八乔噍锼匮苌锒淝噍锼氐陌l(fā)明人。青蒿素是脂溶性藥物，水溶性不好。水溶性不好，藥性就不好。而提高水溶性，服用后就比較容易吸收。二氫青蒿素吸收性能就比較好?！碧K新專說。
在各方努力下，青蒿素類藥物越來越完善。1986年，青蒿素獲得了我國(guó)頒發(fā)的一類新藥證書。青蒿素類藥物被廣泛應(yīng)用于臨床，成為一種能夠在瘧疾早期階段扼殺瘧原蟲的有效藥物。
瘧疾至今仍是威脅人類生命的一大頑敵，目前，全球每年約有4億人次感染瘧疾，有45萬人被瘧疾奪去生命，其中大多數(shù)是欠發(fā)達(dá)地區(qū)的兒童。
與西方藥廠生產(chǎn)的同療效藥物相比，青蒿素類藥物不良反應(yīng)輕微、治愈率高且價(jià)格便宜，被許多非洲民眾稱為來自遙遠(yuǎn)東方的“神藥”，如今已使全球數(shù)億人受益。
諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)評(píng)選委員會(huì)主席齊拉特說：“屠呦呦從中藥中分離出青蒿素應(yīng)用于瘧疾治療，這表明中國(guó)傳統(tǒng)的中草藥也能給科學(xué)家們帶來新的啟發(fā)?！彼硎荆?jīng)過現(xiàn)代技術(shù)的提純和與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，中草藥在疾病治療方面所取得的成就“很了不起”。
評(píng)審委員會(huì)委員揚(yáng)·安德森評(píng)價(jià)，得益于屠呦呦的研究，過去十年全球瘧疾死亡率下降了50％，感染率降低了40％。
目前，以青蒿素為基礎(chǔ)的復(fù)方藥物已經(jīng)成為瘧疾的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，世界衛(wèi)生組織將青蒿素和相關(guān)藥劑列入其基本藥品目錄。一項(xiàng)特殊歷史時(shí)期的任務(wù)，最終轉(zhuǎn)化成了全人類對(duì)抗疾病的武器，拯救了數(shù)不清的生命。
斯坦福大學(xué)教授、拉斯克獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)成員露西·夏皮羅在講述青蒿素發(fā)現(xiàn)的意義時(shí)如此表示：“在人類的藥物史上，我們?nèi)绱藨c祝一項(xiàng)能緩解數(shù)億人疼痛和壓力、并挽救上百個(gè)國(guó)家數(shù)百萬人生命的發(fā)現(xiàn)的機(jī)會(huì)并不常有?！?/p>
“她真的愛它，一輩子只做了這一件事”
10月5日下午，從電視上得知獲獎(jiǎng)消息時(shí)，屠呦呦正在洗澡，以為還是哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院頒發(fā)的華倫·阿爾波特獎(jiǎng)?！斑@個(gè)剛鬧完，又出來個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)?！崩先税欀碱^。
媒體蜂擁而至。在幾經(jīng)爭(zhēng)取后，10月6日上午，幾家中央媒體的記者得以進(jìn)入她的家中進(jìn)行采訪——從2011年因獲得拉斯克獎(jiǎng)而聲名鵲起后，她幾乎拒絕了所有的采訪。
85歲高齡的屠呦呦聽力已經(jīng)不好，每個(gè)問題都需要重復(fù)幾遍才能聽清。她準(zhǔn)備了一張紙，算是“標(biāo)準(zhǔn)答案”，一上來就拿在手里，對(duì)著念了一遍：“作為一名科學(xué)工作者獲得諾貝爾獎(jiǎng)是個(gè)很高的榮譽(yù)。青蒿素研究獲獎(jiǎng)是當(dāng)年研究團(tuán)隊(duì)集體攻關(guān)的結(jié)果，是中國(guó)科學(xué)家集體的榮譽(yù)，也標(biāo)志中醫(yī)研究科學(xué)得到國(guó)際科學(xué)界的高度關(guān)注和認(rèn)可，這是中國(guó)的驕傲，也是中國(guó)科學(xué)家的驕傲。”
這樣簡(jiǎn)單的語言之后，是她始終抱有的一個(gè)夢(mèng)想：讓中醫(yī)幫助人類去征服全世界威脅生命的重大疾病，愿全球沐浴在中醫(yī)陽光下的人們健康幸福。
屠呦呦的父親是一位開堂坐診的大夫。從小在這樣的家庭環(huán)境中長(zhǎng)大，屠呦呦在很大程度上受到了父親的影響。那時(shí)，每當(dāng)父親去書房看書時(shí)，屠呦呦也會(huì)坐在他旁邊，裝模作樣擺本書看。雖然看不太懂文字部分，但是中醫(yī)藥方面的書，大多配有插圖，童年的屠呦呦十分享受那段簡(jiǎn)單而快樂的讀圖歲月，也就是在這段時(shí)期，屠呦呦愛上了醫(yī)學(xué)。
父親的診所曾接診過一位重癥病人，病人已經(jīng)去過不少地方醫(yī)治，都不見好轉(zhuǎn)。父親很認(rèn)真地察看了病人的情況，又問了家屬一連串的問題，都沒能找出病因所在。那天晚上，父親茶飯不思，早早地躲進(jìn)了小閣樓里，翻閱那些厚厚的醫(yī)書。第二天，病人又一次出現(xiàn)在診所里。這一次，父親不再像昨天那樣眉頭緊鎖，而是胸有成竹地給病人診治，很快確定了他的病因，并開出了藥方。沒過幾天，那位病人又來到診所，這一次，他不是來看病的，而是給父親送來一面大紅錦旗。
多年以后，屠呦呦對(duì)此仍記憶猶新。“目睹了這一真實(shí)的事件之后，我越發(fā)覺得醫(yī)生這一職業(yè)的偉大。治病救人，帶給人新生，這樣的善舉，很讓人感動(dòng)。我看著父親忙碌的身影，感覺特別崇高。我的眼前好像浮現(xiàn)出自己也穿上白大褂給別人醫(yī)治的模樣。我一定要做一個(gè)像父親那樣的好醫(yī)生?！痹谝黄貞浳恼吕铮肋线线@樣寫道。
后來，屠呦呦在選擇大學(xué)專業(yè)的時(shí)候沒有選擇中醫(yī)，而是選了當(dāng)時(shí)絕大多數(shù)人毫無興趣的生藥學(xué)專業(yè)。這讓她的父親頗感意外，但屠呦呦此時(shí)對(duì)自己的人生已經(jīng)有了更清晰的目標(biāo)。她對(duì)父親說：“藥物是治療疾病的主要手段。我認(rèn)為只有生藥學(xué)專業(yè)才最可能系統(tǒng)地探索中醫(yī)藥領(lǐng)域。中醫(yī)歷史悠久，博大精深，有很多值得研究的地方?！?/p>
父親沉思片刻，說：“我原以為、也只希望你長(zhǎng)大了做好一個(gè)醫(yī)生。沒想到，你比我有更大的抱負(fù)！”
得到了父親的贊許，屠呦呦很開心。她說：“因?yàn)檫@個(gè)時(shí)候，家人給予的支持是我前進(jìn)的巨大動(dòng)力。事實(shí)證明，我確實(shí)在未來找到了屬于自己的舞臺(tái)。”
這樣的情懷，始終支撐著她在制取青蒿素的路途中克服種種艱難險(xiǎn)阻。當(dāng)時(shí)，在進(jìn)行青蒿素動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)，曾出現(xiàn)過某些指標(biāo)升高等現(xiàn)象。她的老伴李廷釗至今都記得，那段時(shí)間她每天回家一身的酒精味，那是她親自服藥試驗(yàn)留下的味道，而這樣的以身試藥，最后甚至導(dǎo)致她肝中毒。
她對(duì)此向來不悔。她說：“我是搞醫(yī)藥衛(wèi)生的，就是為了人類健康服務(wù)，最后藥做出來了，就是一個(gè)挺欣慰的事。”
這兩天，面對(duì)來采訪的記者，她把兩本書擺在沙發(fā)上，推薦給他們，說：“你們想知道我的生平，這里面講得很詳細(xì)了?！?/p>
兩本書里，一本是化學(xué)工業(yè)出版社出版的《青蒿及青蒿素類藥物》，另一本是《20世紀(jì)中國(guó)知名科學(xué)家學(xué)術(shù)成就概覽》。前者她學(xué)術(shù)研究常用，厚厚的卷冊(cè)已被翻得起了毛邊；后者則剛剛從柜子中取出，藏青色的皮質(zhì)封面還蒙著薄薄的塵土。
時(shí)間回到10月6日上午，她第一次接受記者集體采訪。這次采訪只進(jìn)行了半個(gè)小時(shí)，談話80%的內(nèi)容都是“青蒿素”。她說，青蒿素這個(gè)藥物來之不易，而且其療效也不止于抗瘧，大家要團(tuán)結(jié)起來多做工作，“我在這個(gè)藥物上做了一輩子，非常希望它能物盡其用”。
“她真的愛它，一輩子只做了這一件事。”一名記者感嘆道。
“呦呦鹿鳴，食野之蒿”，屠呦呦的名字取自《詩經(jīng)·小雅》中的名句。而根據(jù)朱熹的注釋，這里的“蒿”指的正是青蒿。不知為她取名的父親，是否想過，自己的女兒此后一生，會(huì)與這株小草結(jié)下不解之緣？
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