徐惠綿
撰寫 | 高鵬 徐惠綿（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胃腸腫瘤外科）
責編 | 劉浩生
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結(jié)直腸癌是一種常見惡性腫瘤。在世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌發(fā)病率位居全部惡性腫瘤第3位，病死率位居第4位。在我國，隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展，居民生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的西方化和環(huán)境的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率近年來呈持續(xù)上升趨勢，目前全國發(fā)病率已位居全部癌癥第4位。外科手術(shù)目前仍是結(jié)直腸癌治療最重要、最有效的手段，微創(chuàng)治療是近年來外科手術(shù)的主要發(fā)展方向，腹腔鏡手術(shù)已得到廣泛開展。放療與化療已成為結(jié)直腸癌治療的重要組成部分，與此同時，新輔助治療、靶向治療、免疫治療等治療手段得到了越來越多的研究與應用。本文就近年來結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域新觀念、新技術(shù)進行介紹。
手術(shù)治療
近年來，結(jié)直腸疾病腹腔鏡手術(shù)得到了廣泛的開展和運用。與開放手術(shù)相比，無論是短期或長期的研究結(jié)果，腹腔鏡手術(shù)均顯示出了優(yōu)勢。盡管腹腔鏡手術(shù)時間較長，但術(shù)后出血減少、術(shù)后排氣更早、住院時間更短、使用止痛藥次數(shù)更少，同時術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低。一篇薈萃分析還指出，相比結(jié)直腸癌開腹手術(shù)，腹腔鏡手術(shù)可以顯著減少小腸梗阻和切口疝的發(fā)生。因此，腹腔鏡手術(shù)已成為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）治療指南推薦的結(jié)直腸癌治療方式，但指南中也指出：應用腹腔鏡手術(shù)需要外科醫(yī)生有豐富的腔鏡手術(shù)經(jīng)驗，不能應用于并發(fā)急性腸梗阻和腸穿孔的患者。
傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)為了取出切除的病灶，仍需要打開一個較大的切口，這就會導致患者的術(shù)后疼痛，也可能發(fā)生術(shù)后感染與切口疝。因此，經(jīng)自然腔道標本取出術(shù)（NOSE）的出現(xiàn)，成為了目前微創(chuàng)外科的新興產(chǎn)物，彌補了傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)的局限性。一篇關(guān)于比較NOSE與傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)的薈萃分析指出，相比傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)，NOSE在短期預后中表現(xiàn)出了優(yōu)勢，能夠縮短住院時間，縮短排氣時間，減少術(shù)后疼痛，減小瘢痕，減少術(shù)后并發(fā)癥。同時，接受NOSE與傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)的患者無病生存期相當；不過對于遠期預后，目前缺乏高質(zhì)量的研究結(jié)果，仍需要進一步驗證。
經(jīng)肛全系膜切除術(shù)（taTME）是另一種外科新術(shù)式，與傳統(tǒng)的經(jīng)腹部全系膜切除手術(shù)相比，taTME手術(shù)由于通過肛門這一天然孔道實施手術(shù)，腹部和會陰部均無切口。同時，它在一定程度上解決了低位、骨盆狹窄或肥胖男性患者難以進行腹腔鏡直腸癌手術(shù)的問題。一篇薈萃分析指出，相比于傳統(tǒng)術(shù)式，taTME可以提高腹腔鏡切除腫瘤的質(zhì)量及患者的短期預后，在圍術(shù)期并發(fā)癥、住院時間、重新住院率無差異的條件下，能夠提高完整切除率、提高環(huán)周切緣長度、減少環(huán)周切緣陽性率、減少中轉(zhuǎn)開腹率及減少手術(shù)時間。
綜上，腹腔鏡手術(shù)已經(jīng)成為目前結(jié)直腸癌患者的主要治療手段。新型平臺技術(shù)及手術(shù)理念（如NOSE，taTME）有可能進一步改善患者的預后。
新輔助治療
新輔助治療通常被認為可以提高局部進展期直腸癌患者的無復發(fā)生存期、腫瘤降期率和保肛率。但新輔助治療是否適合全部進展期直腸癌患者仍然存在爭議。長程新輔助放化療（LCRT）和短程放療（SCRT）是直腸癌標準的新輔助治療方案。盡管新輔助治療得到了普遍認可，但仍有研究結(jié)果顯示，直腸癌新輔助治療并不能顯著提高患者的總生存（OS）時間。分析原因可能是LCRT雖然能夠延長患者的無復發(fā)生存期，但對全身并不能產(chǎn)生整體的影響，因此它對控制腫瘤遠處轉(zhuǎn)移是無效的；而且LCRT或SCRT會產(chǎn)生比較明顯的不良反應，對生命質(zhì)量會產(chǎn)生嚴重影響，會抵消放化療所帶來的局部獲益。
2017年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南提出，所有臨床分期為T3~T4或者淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的直腸癌患者都應該接受新輔助治療。歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）指南提出T2~T3，一部分T4a，磁共振成像檢查腫瘤侵及深度超過5mm的患者，需要接受LCRT或SCRT治療；對于T3~T4b且侵及直腸系膜筋膜，或有遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，需接受LCRT治療。LCRT被建議應用于有高危因素的直腸癌患者。SCRT主要推薦用于中低危的直腸癌患者。如果考慮價格、生命質(zhì)量和不良反應等方面，SCRT優(yōu)于LCRT。而且新近研究認為SCRT治療后延期手術(shù)，SCRT中加入化療藥物等新興方案可能彌補腫瘤降期率的不足。
結(jié)腸癌新輔助治療方面，一般認為新輔助化療能夠使結(jié)腸癌降期，血管根部淋巴結(jié)和切緣累及率降低，但相關(guān)研究較少。2017年NCCN指南提出臨床分期為T4b的患者中，伴有同時性/異時性結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移，不可切除同時性肝轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者，應首先接受新輔助化療。ESMO指南針對結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者進行新輔助治療的條件為：>4個肝轉(zhuǎn)移病灶，直徑>5cm的肝轉(zhuǎn)移，且原發(fā)灶淋巴結(jié)陽性，腫瘤標志物水平增高者。一般認為，結(jié)腸癌進行新輔助化療優(yōu)勢在于能控制微小轉(zhuǎn)移灶，降低臨床分期，了解腫瘤對化療藥物的敏感性；缺點是造成肝損傷，錯過手術(shù)的窗口期，出血和影響傷口愈合等。FOxTROT實驗是針對局部進展期結(jié)腸癌新輔助化療的隨機對照研究。結(jié)果顯示，術(shù)前新輔助化療安全可行，沒有增加手術(shù)并發(fā)癥和病死率，腫瘤降期率提高，根部淋巴結(jié)陽性（1%對比20%）和切緣陽性率（4%對比20%）顯著降低。法國一項Ⅱ期臨床單臂試驗的結(jié)果提示，采用新輔助化療后2年生存率為88%，3年生存率達到84%，效果可觀。目前，一些有關(guān)結(jié)腸癌新輔助治療的試驗正在進行中，我們期待未來的試驗結(jié)果可以進一步指導臨床。
靶向治療
近年來，化療結(jié)合靶向藥物治療的治療模式被認為能有效提高轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的中位生存期，其中最為重要的兩種靶向治療藥物是以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為靶點的貝伐珠單抗和以表皮生長因子受體（EGFR）為靶點的西妥昔單抗。
雖然貝伐珠單抗與西妥昔單抗的臨床治療效果已獲得較多試驗驗證，但在很長一段時間并無兩藥直接比較的結(jié)果，直至2014年，Heinemann等發(fā)表了貝伐珠單抗對比西妥昔單抗頭對頭FIRE-3試驗結(jié)果。該試驗為隨機非盲Ⅲ期臨床試驗，2007年1月23日至2012年7月19日共納入592例患者，其中297例患者接受FOLFIRI（伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）+西妥昔單抗治療，295例患者接受FOLFIRI+貝伐珠單抗治療。184例（62%）西妥昔單抗組患者取得了客觀緩解，171例（58%）貝伐珠單抗組患者取得客觀緩解。西妥昔單抗組的中位無進展生存（PFS）期、中位OS期分別為10.0個月和28.7個月，貝伐珠單抗組中位PFS期、中位OS期分別為10.3個月和25.0個月。兩組治療方案在藥物客觀緩解率、無進展生存期上差異無統(tǒng)計學意義，但西妥昔單抗組OS期更長。然而，隨后發(fā)表的與FIRE-3試驗設(shè)計類似的CALGB/SWOG80405試驗公布的數(shù)據(jù)顯示，貝伐珠單抗組中位OS期為29.0個月，而西妥昔單抗組為29.9個月，兩組間差異無統(tǒng)計學意義；中位PFS期貝伐珠單抗組和西妥昔單抗組分別為10.8個月、10.4個月，兩組間差異無統(tǒng)計學意義。至此，對于KRAS/NRAS野生型患者貝伐珠單抗與西妥昔單抗同為首選藥物。然而，2016年美國臨床腫瘤學會（ASCO）報告了CALGB/SWOG80405Ⅲ期臨床試驗的更新研究結(jié)果，有關(guān)左右半結(jié)腸亞組分析的結(jié)果顯示，原發(fā)病灶位于右半結(jié)腸的患者預后較原發(fā)灶位于左半結(jié)腸的患者差。左半結(jié)腸癌患者應用西妥昔單抗比貝伐珠單抗的治療效果更佳，右半結(jié)腸癌患者應用貝伐珠單抗優(yōu)于西妥昔單抗。同年Moretto等的一項研究也得到了相似的結(jié)論，該試驗共納入75例RAS及BRAF野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，其中14例為右半結(jié)腸癌患者，61例為左半結(jié)腸癌患者，這些患者均接受了EGFR單抗治療。左半結(jié)腸癌患者對EGFR單抗的治療應答率為41%（24例），右半結(jié)腸癌患者無應答，左、右半結(jié)腸癌患者的中位PFS期分別為6.6個月和2.3個月，中位OS期分別為15.3個月和6.0個月，以此得到轉(zhuǎn)移性右半結(jié)直腸癌患者似乎無法從EGFR單抗治療中獲益的結(jié)論。
基于上述結(jié)果，2017版NCCN結(jié)腸癌診治指南更新了西妥昔單抗在一線治療中的使用限制，西妥昔單抗僅限于KRAS/NRAS野生型且原發(fā)瘤位于左側(cè)結(jié)腸的患者。而其他腸癌患者首選貝伐珠單抗作為靶向治療藥物。
除了貝伐珠單抗、西妥昔單抗，研究者也針對其他靶向治療藥物進行了研究。2015年Li等的研究報道了針對亞洲人群的有關(guān)瑞格非尼的最新研究成果（CONCUR研究），136例患者接受瑞格非尼治療，68例患者接受安慰劑治療。結(jié)果顯示，瑞格非尼組在OS期上明顯優(yōu)于安慰劑組，瑞格非尼組中位OS期為8.8個月，而安慰劑組為6.3個月。Tabernero等有關(guān)雷莫蘆單抗的Ⅲ期臨床試驗（RAISE）也于2015年發(fā)表，結(jié)果顯示對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的二線治療，雷莫蘆單抗+FOLFIRI與安慰劑+FOLFIRI相比可以顯著改善OS期?；谶@些研究結(jié)果，瑞格非尼、雷莫蘆單抗新近也被批準用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療。
未完待續(xù)：結(jié)直腸癌治療新進展（下）【摘自中華醫(yī)學信息導報2017年第9期】
中華醫(yī)學信息導報
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