自19世紀(jì)后期威廉·科利(William Coley)首次用同名毒素(科利毒素)治療患者以來(lái)，癌癥免疫研究一直是一個(gè)全球性的挑戰(zhàn)。隨著我們對(duì)免疫系統(tǒng)的理解不斷加深 ，它在抗擊癌癥方面的作用日益明顯。我們今天治療癌癥的方法是由一些重要的里程碑塑造而成的，包括史蒂芬·羅森伯格在20世紀(jì)80年代對(duì)腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞的試驗(yàn)，漢斯·科爾布在20世紀(jì)90年代使用供體T細(xì)胞對(duì)白血病的治療，以及檢查點(diǎn)阻斷的發(fā)現(xiàn)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)讓Jim Allison獲得了諾貝爾獎(jiǎng)，并且使得免疫療法領(lǐng)域出現(xiàn)爆炸式增長(zhǎng)。
對(duì)免疫療法的關(guān)注使我們有可能忘記免疫系統(tǒng)的主要作用是監(jiān)測(cè)腫瘤：在我們意識(shí)到危險(xiǎn)之前消除發(fā)展中的疾病。癌癥源于逃避了免疫監(jiān)視的腫瘤細(xì)胞不受控制的生長(zhǎng)，因此，免疫療法旨在恢復(fù)身體的天然抗癌反應(yīng)。不過(guò)，盡管取得了一些突破性成果，目前的免疫療法仍然只對(duì)少數(shù)患者有效。
原因是大多數(shù)此類療法僅針對(duì)免疫系統(tǒng)兩個(gè)方面的其中之一：適應(yīng)性反應(yīng)，而不是先天反應(yīng)。然而，許多免疫治療師開(kāi)始明白，為患者進(jìn)行針對(duì)先天反應(yīng)的治療將為患者提供打敗疾病的最佳機(jī)會(huì)。
適應(yīng)性免疫，也稱為獲得性免疫，是一種抗原特異性免疫應(yīng)答，它可以殺死癌細(xì)胞，然后對(duì)每種腫瘤產(chǎn)生相關(guān)抗原的免疫記憶。這就產(chǎn)生了免疫細(xì)胞的儲(chǔ)庫(kù)，其能夠在癌癥細(xì)胞再次出現(xiàn)時(shí)對(duì)表達(dá)相同特異性抗原的癌細(xì)胞作出反應(yīng)。適應(yīng)性免疫由T和B淋巴細(xì)胞組成，它們能夠溶解腫瘤細(xì)胞并產(chǎn)生針對(duì)某些腫瘤抗原的抗體。適應(yīng)性免疫的過(guò)程是接種疫苗的基礎(chǔ)，例如HPV疫苗，這種疫苗針對(duì)大多數(shù)宮頸癌病例的病毒。
為什么先天性免疫治療可能會(huì)改善治療后果?先天免疫是我們身體抵御感染和癌癥的第一道防線。我們外圍血液中大約有10%的淋巴細(xì)胞是先天免疫反應(yīng)的一部分，其中95%是自然殺傷(NK)細(xì)胞。這些先天殺傷細(xì)胞中的每一種都可以通過(guò)識(shí)別蛋白質(zhì)和糖蛋白來(lái)識(shí)別、靶向和殺死有害細(xì)胞，所述的蛋白質(zhì)和糖蛋白都在“應(yīng)激的”細(xì)胞上表達(dá)，例如腫瘤和病毒感染的細(xì)胞。
與適應(yīng)性免疫的抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答相反，先天系統(tǒng)相對(duì)來(lái)說(shuō)是非特異性的，并且可以提供快速響應(yīng)。雖然癌癥中一些最早的細(xì)胞免疫治療試驗(yàn)針對(duì)先天免疫系統(tǒng)，但許多人認(rèn)為先天性免疫反應(yīng)并不足以控制癌癥，所以重新定向治療，以專注于T細(xì)胞介導(dǎo)的“適應(yīng)性”免疫。
在臨床上，先天性免疫和適應(yīng)性免疫共同起作用以保護(hù)我們免受感染和癌癥的影響，但與適應(yīng)性反應(yīng)相比，我們對(duì)先天免疫的理解相對(duì)較少。這部分是因?yàn)橹钡?0世紀(jì)70年代我們才發(fā)現(xiàn)適應(yīng)性免疫，還有部分原因是因?yàn)榕cT細(xì)胞和B細(xì)胞相比，研究NK細(xì)胞生物學(xué)的技術(shù)要更加困難。在無(wú)脊椎動(dòng)物中人們承認(rèn)先天免疫反應(yīng)的重要性(無(wú)脊椎動(dòng)物缺乏適應(yīng)性免疫)，但對(duì)人類來(lái)說(shuō)，先天性免疫顯然也是必不可少的。
人類NK細(xì)胞在進(jìn)化上是保守的，它甚至與來(lái)自無(wú)脊椎動(dòng)物(如水蛭和海膽)的NK細(xì)胞共享許多分子。從HIV感染的早期開(kāi)始，我們可以看到，患者在其適應(yīng)性免疫系統(tǒng)受到根本性受損的情況下仍然受到其先天免疫系統(tǒng)的保護(hù)，并且僅會(huì)遭受到某些細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌感染和罕見(jiàn)腫瘤，他們并非死于常見(jiàn)感染或不受控制的腫瘤。
而現(xiàn)在，我們有大量的支持證據(jù)證明NK細(xì)胞的重要性以及其對(duì)癌癥保護(hù)的先天反應(yīng)。由于隨機(jī)的基因突變，癌細(xì)胞會(huì)不斷在我們體內(nèi)產(chǎn)生，其中一些突變使細(xì)胞具有存活或增殖優(yōu)勢(shì)。這些隨機(jī)變化大多是前所未有的，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)此前聞所未聞。唯一只有NK細(xì)胞能夠檢測(cè)到過(guò)于頻繁分裂的腫瘤細(xì)胞所發(fā)出的那些“應(yīng)激”信號(hào)，它可以在腫瘤細(xì)胞在成為臨床可檢測(cè)的癌癥之前將其消除。
2000年發(fā)表的一項(xiàng)日本研究測(cè)量了超過(guò)3500名健康人對(duì)單個(gè)癌細(xì)胞系的靜息NK細(xì)胞反應(yīng)，測(cè)量雖然只測(cè)量了這個(gè)參與者一生中的一天，但研究隨后對(duì)他們進(jìn)行了超過(guò)11年的隨訪。隨訪發(fā)現(xiàn)，那些在接受檢測(cè)的那一天具有最弱的靜息NK細(xì)胞功能的患者，他們患上任何形式的癌癥而死亡的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)都顯著增加。先天免疫監(jiān)視的重要性也見(jiàn)于患有NK細(xì)胞缺陷的小鼠，其自發(fā)產(chǎn)生了惡性淋巴瘤。
先天性免疫不僅不是適應(yīng)性免疫反應(yīng)的窮苦親戚，它還是我們生存的核心。當(dāng)我們對(duì)先天免疫反應(yīng)的理解越來(lái)越深刻，并且發(fā)現(xiàn)可以如何最好地操縱它的時(shí)候，我們將看到單獨(dú)使用NK細(xì)胞療法、以及配合適應(yīng)性免疫反應(yīng)的癌癥免疫療法會(huì)取得更大的進(jìn)步，我們將可以比以往任何時(shí)候都能更好地靶向癌癥。
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