每年，全世界有超過1800萬人患上癌癥。僅在美國，將近一半的男性和超過三分之一的女性會患上某種癌癥，每年有60多萬人死于癌癥。自1971年理查德·尼克松宣布對這種疾病進(jìn)行“戰(zhàn)爭”以來，美國已經(jīng)投入了數(shù)十億美元和無數(shù)新的治療方法，但癌癥仍然還未攻克。
為什么癌癥是如此強(qiáng)大的敵人？科學(xué)家很早就搞清楚了癌癥的根本原因：即未修復(fù)的遺傳損傷會導(dǎo)致細(xì)胞不受控制地生長。但這種理解并沒有為癌癥的根本性治愈指明道路。癌癥生物學(xué)的研究表明，它是最復(fù)雜和最陰險的人類疾病之一。
首先，癌癥可能由多種因素引起，從病毒感染到暴露于致癌化學(xué)品，以及簡單的遺傳運氣。一名肺癌患者可能是由完全不同的突變細(xì)胞引起的，而針對某種突變的藥物僅僅對一部分患者有益。癌細(xì)胞經(jīng)常自發(fā)地發(fā)展新的突變，限制了基因靶向藥物的有效性。
其次，癌癥是由身體自身細(xì)胞的功能障礙引起的，因此很難設(shè)計出既能針對癌細(xì)胞又可保留健康細(xì)胞的藥物。
第三，雖然基因突變可以驅(qū)動癌癥形成，但癌癥可以停止生長并保持多年休眠，這表明有更多的因素在起作用而不僅僅是基因突變。
最后，癌癥有許多不同的“伎倆”，可以讓它躲避身體高度警惕的免疫系統(tǒng)，讓它不受檢測和不受控制，直到為時已晚。
19世紀(jì)和20世紀(jì)的癌癥治療方案在很大程度上局限于手術(shù)，放射和化療的侵略性三重治療，所有這些都帶有創(chuàng)傷性副作用，并可以挽救生命的名義將患者帶到死亡的邊緣。
過去幾十年，隨著我們對該疾病的了解，治療癌癥的對策也變得更加細(xì)致。很重要的一點是認(rèn)識到了用“蠻力”攻擊復(fù)雜疾病并不是最有效的方法。大量新的治療策略，比如免疫療法，納米技術(shù)和個性化醫(yī)療等手段給傳統(tǒng)治療失敗的患者帶來了希望，并提供了持久治療的潛力。
韋斯生物啟發(fā)工程研究所
美國韋斯生物啟發(fā)工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering）是哈佛大學(xué)的一個跨學(xué)科研究機(jī)構(gòu)，致力于開發(fā)用于醫(yī)療保健，制造，機(jī)器人，能源和可持續(xù)建筑的新型生物材料和設(shè)備。
研究所的科學(xué)家們在分子細(xì)胞生物學(xué)，免疫學(xué)，材料科學(xué)，化學(xué)工程，機(jī)械生物學(xué)和DNA分析等領(lǐng)域擁有豐富的專業(yè)知識，他們處于新癌癥治療方法的前沿。他們的研究結(jié)合了模仿自然的共同原則，有可能使現(xiàn)有治療更好，創(chuàng)造新治療，甚至可以防止癌癥發(fā)生。
肺癌細(xì)胞（紅色）侵入人體肺組織（藍(lán)色）
更好藥物輸送方式
在過去的半個世紀(jì)里，化學(xué)療法一直是癌癥治療的支柱，它將藥物注入血液中以殺死全身快速分裂的癌細(xì)胞。然而，由于化學(xué)療法系統(tǒng)地針對所有快速生長的細(xì)胞，它還可以破壞腸道，骨髓，皮膚，頭發(fā)和身體的其他部位，并且在某些情況下必須施加以高劑量。降低化療藥物毒性的努力包括：將它們封裝在納米顆粒中，僅在它們到達(dá)預(yù)定位置時釋放，但是，僅有不到1％的納米顆粒包封的藥物實際上到達(dá)目標(biāo)位置，因為人的肝臟和脾臟會積極地將它們過濾掉。
韋斯生物啟發(fā)工程研究所的科學(xué)家Samir Mitragotri決定運用化學(xué)工程來解決這一問題。 他將目光放在了紅細(xì)胞和白細(xì)胞上，這兩種細(xì)胞每天數(shù)次在血液中循環(huán)，似乎逃脫了肝臟和脾臟的檢測和破壞。
他說：“如果這些細(xì)胞自然不能從血液中清除，也許我們可以使用它們來幫助納米粒子保留在那里，而不是制造一些新的和昂貴的偽裝來保護(hù)納米粒子?！?/p>
Mitragotri的實驗室發(fā)現(xiàn)：附著在紅細(xì)胞上的納米粒子確實被小鼠的肝臟和脾臟所忽視，當(dāng)血細(xì)胞通過向器官輸送血液的微小毛細(xì)血管特別緊密地擠壓時，納米粒子被剪切并沉積到組織中。通過將血細(xì)胞結(jié)合的納米顆粒注入直接在整個人肺上游的血管中，研究人員能夠使其中41％的納米顆粒積聚在肺組織中，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于通常的1％。
他說：“通過這種方式，我們可以向其預(yù)期的器官提供更高劑量的藥物，并依靠身體的自然清除機(jī)制去除任何未到達(dá)目標(biāo)的粒子。我們甚至可以得到一些納米粒子來瞄準(zhǔn)大腦。”
盡管療效不佳，化療不太可能很快退出癌癥治療舞臺。新研究發(fā)現(xiàn)，與化療結(jié)合使用，新療法效果最好。
Mitragotri還成功將這種納米粒子“背包”策略應(yīng)用于稱為單核細(xì)胞的白細(xì)胞上，這種細(xì)胞可分化為免疫細(xì)胞，稱為巨噬細(xì)胞，可抵抗包括癌癥在內(nèi)的疾病。
韋斯研究所的癌癥疫苗通過將患者腫瘤中的抗原呈遞給樹突狀細(xì)胞來模擬身體的淋巴結(jié)
Mitragotri說：“腫瘤可以悄悄關(guān)閉巨噬細(xì)胞，使其他免疫細(xì)胞關(guān)閉，這樣腫瘤中就有一半可以由休眠的巨噬細(xì)胞組成。如果我們能夠通過納米顆粒背包向單核細(xì)胞傳遞化學(xué)信號，使它們在分化成巨噬細(xì)胞后保持在開啟狀態(tài)，那么它們在攻擊腫瘤方面可能更有效，而不是成為腫瘤的一部分?！?/p>
為免疫細(xì)胞創(chuàng)造一個安全的空間
探索如何控制免疫細(xì)胞可能有助于殺死癌癥，Mitragotri團(tuán)隊正在涉足新興的免疫腫瘤學(xué)療法但，這導(dǎo)致改變患者的免疫系統(tǒng)（已經(jīng)設(shè)計用于追捕和殺死功能失常的細(xì)胞），因此它可以克服癌癥回避策略，這種方法比試圖為各種已知的癌癥設(shè)計新藥更好。
美國食品和藥物管理局（FDA）近年來批準(zhǔn)了許多免疫治療方法，包括“檢查點抑制劑”藥物以及T細(xì)胞療法。
另外還有一種較新的戰(zhàn)術(shù)，癌癥疫苗，它試圖從內(nèi)部修改患者的免疫系統(tǒng)，以便它不僅攻擊現(xiàn)有的腫瘤，而且還創(chuàng)造免疫“記憶”，以摧毀未來的癌癥增長。然而，這種途徑被證明很具有挑戰(zhàn)性。到目前為止，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的唯一癌癥疫苗是2010年的Provenge。這種藥物價格高達(dá)93000美元，需要多次輸注，時因此在商業(yè)上是失敗的。
但是，Provenge的失敗讓韋斯生物啟發(fā)工程研究所的科學(xué)家David Mooney受到啟發(fā)。
他說： “我的實驗室長期以來一直對癌癥等疾病的細(xì)胞療法感興趣。我們認(rèn)為，訓(xùn)練身體自身免疫系統(tǒng)對抗癌癥的概念真的很美，但我們想知道是否有辦法簡化整個進(jìn)入體內(nèi)的過程，而不是在實驗室中完成它?！?/p>
身體有淋巴結(jié)這一自然訓(xùn)練場，其中含有被稱為樹突狀細(xì)胞的免疫細(xì)胞，當(dāng)它們從淋巴管中檢測到入侵病原體的證據(jù)時，它們會被激活并引發(fā)免疫反應(yīng)。然而，癌細(xì)胞分泌免疫抑制信號，可以破壞這一過程。作為一名材料科學(xué)家和化學(xué)工程師，Mooney意識到：如果他能夠構(gòu)建和植入由與身體其他部分不同的材料制成的人造淋巴結(jié)（因此可以保護(hù)其免受癌癥的影響），它可能會提供一個安全的避風(fēng)港，激活樹突狀細(xì)胞，然后釋放免疫系統(tǒng)對癌癥的攻擊。
他的實驗室制造了一種海綿狀圓盤形式的癌癥疫苗，其大小與植入患者體內(nèi)的阿司匹林片劑一樣，并且一旦完成其工作就會生物降解。疫苗本質(zhì)上是一個人工淋巴結(jié)，含有吸引樹突狀細(xì)胞，并用患者腫瘤細(xì)胞上的蛋白質(zhì)激活它們的信號。然后活化的樹突細(xì)胞移動到最近的淋巴結(jié)，在那里它們訓(xùn)練其他類型的免疫細(xì)胞以識別和破壞腫瘤。這可以提供防止癌癥復(fù)發(fā)的額外好處，訓(xùn)練的T細(xì)胞可以通過身體增殖和循環(huán)，尋找相同類型的腫瘤細(xì)胞來攻擊和破壞。
接種疫苗的癌癥小鼠的戲劇性反應(yīng)促使Mooney等人開始了一期臨床試驗，看它是否對人類患者有相同的效果。這種研究通常由醫(yī)院和制藥公司進(jìn)行，但很少在學(xué)術(shù)界內(nèi)進(jìn)行。
在傳統(tǒng)的制藥和生物技術(shù)環(huán)境中，將此類創(chuàng)新納入臨床試驗的過程通常需要六到七年，在這種情況下，疫苗在其首次發(fā)布后僅三年就在其第一位患者中進(jìn)行了測試。這一結(jié)果引起了藥物巨頭諾華公司的注意，該公司于2018年從韋斯生物啟發(fā)工程研究所獲得了該技術(shù)的許可，并將其用于未來的臨床試驗，并計劃將該概念技術(shù)用于治療多種癌癥。
疫苗大小與阿司匹林片劑大小相當(dāng)，并使用簡單的切口放入患者體內(nèi)。
一位患者在接種晚期黑色素瘤疫苗近兩年后仍然沒有發(fā)現(xiàn)癌癥細(xì)胞。但Mooney并不滿足于滿足自己的成就。 他說：“癌癥是一種復(fù)雜的疾病，對所有人和各種癌癥都不可能有單一的答案，所以我們需要不斷探索不同的方法?！?/p>
其中一種方法是DNA折紙法。韋斯生物啟發(fā)工程研究所的William Shih解釋說，DNA折紙法利用了DNA是一種非常穩(wěn)定和可預(yù)測的化合物這一事實（這得益于其四種化學(xué)堿基之間的強(qiáng)鍵），通過構(gòu)建DNA鏈，其長度基本的序列是精確已知的，Shih和他的實驗室已經(jīng)能夠設(shè)計三維DNA結(jié)構(gòu)，有效地建立自己像自動化“樂高積木”，可以調(diào)整到納米級別。
對于癌癥疫苗，Shih的實驗室設(shè)計了一種DNA“桶”結(jié)構(gòu)，呈現(xiàn)密集，精確排列的配體或分子結(jié)合其他分子的分子，這些分子通常存在于細(xì)菌或病毒等病原體上，并被身體的免疫系統(tǒng)排斥。這些配體基本上產(chǎn)生樹突細(xì)胞識別的危險信號，并且可以使它們選擇比抗體反應(yīng)更頻繁地啟動T細(xì)胞免疫應(yīng)答。
旁敲側(cè)擊法
每一種癌癥都來自曾經(jīng)是正常細(xì)胞的疾病。 如果我們可以弄清楚究竟是什么造成癌癥的發(fā)生并找到一種方法來減少它的初步發(fā)生呢？ 這是一項艱巨的任務(wù)，因為已知數(shù)百種物質(zhì)會導(dǎo)致癌癥，還有數(shù)百種物質(zhì)疑似致癌，以及生活方式和遺傳等其他因素都會破壞我們的DNA。
正常細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的關(guān)系比最初想象的更復(fù)雜
但是一些原因在癌癥的發(fā)展中起著巨大的作用，例如慢性炎癥，這與所有人類癌癥有25％相關(guān)度。韋斯生物啟發(fā)工程研究所的創(chuàng)始主任Donald Ingber正在研究治療圍繞和支持器官（統(tǒng)稱為基質(zhì)）的結(jié)締組織和血管炎癥的可能性，而不是直接攻擊腫瘤本身。
他說：“我們和其他人已經(jīng)證明，基質(zhì)的物理結(jié)構(gòu)和組成的變化可以促進(jìn)癌癥形成。將癌細(xì)胞置于健康的基質(zhì)環(huán)境中可以抑制腫瘤生長，這表明靶向腫瘤微環(huán)境可能導(dǎo)致新的癌癥，這就是逆轉(zhuǎn)療法。“
Ingber團(tuán)隊研發(fā)出了“器官芯片”技術(shù)，該技術(shù)允許研究人員在體外進(jìn)行人體器官水平實驗。每個器官芯片含有中空微通道，模擬人上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞內(nèi)襯器官芯片可以重現(xiàn)血流量，肺呼吸運動，腸道蠕動等等。
器官芯片
目前，韋斯生物啟發(fā)工程研究所已經(jīng)開發(fā)出了模仿肺，腎，腸，骨髓，大腦等的器官芯片，使研究人員能夠在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的自然微環(huán)境中培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞。
Ingber說：“我們的器官芯片一次又一次地告訴我們，為了使器官細(xì)胞正常運作，必須為它們提供合適的微環(huán)境，。對于這個項目，我們將使用從人類患者中分離的細(xì)胞構(gòu)建不同癌癥進(jìn)展階段的模型，以了解基質(zhì)細(xì)胞和器官襯里細(xì)胞之間的相互作用，如何隨著炎癥相關(guān)癌癥的形成而發(fā)生變化，以及開發(fā)新方法來對抗這種疾病。?！?/p>
通過將器官芯片與生物信息學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)方法相結(jié)合，該團(tuán)隊希望找到新的基質(zhì)靶向治療方法，可以將炎癥組織恢復(fù)到健康狀態(tài)，從而預(yù)防癌癥進(jìn)展，或誘導(dǎo)癌癥或癌前組織恢復(fù)到更正常狀態(tài)。通過體外研究人類癌癥進(jìn)展，該團(tuán)隊還希望發(fā)現(xiàn)可用于識別可能發(fā)展為癌癥的炎癥相關(guān)癌前病癥（如食管或潰瘍性結(jié)腸炎）。
Ingber說：“治療癌癥最終需要采取多種方法，因為疾病本身是多方面的。我們研究所的成立基礎(chǔ)是通過不同學(xué)科的人們聚集在一起，通過各種不同觀點的專家之間的溝通和協(xié)作來解決醫(yī)學(xué)中的重大問題。在研究所內(nèi)做到了這一點，導(dǎo)致了器官芯片的出現(xiàn)，為全球數(shù)百萬患癌癥等疾病的患者帶來真正的改變。
無論是針對血細(xì)胞，免疫系統(tǒng)還是基質(zhì)組織，所有這些項目都遵循使用現(xiàn)有生物元素作為新療法基礎(chǔ)的原則，而不是試圖從頭開始發(fā)明新的治療方法。
Ingber說：“人體是生物工程的奇跡，經(jīng)過數(shù)百萬年的調(diào)整，人體能夠抵御威脅并自我治愈。當(dāng)我們能夠認(rèn)識到它固有的能力，并與它們合作而不是對抗時，我們正在充分利用我們的進(jìn)化優(yōu)勢。我們相信這種跨學(xué)科，生物啟發(fā)的方法可以幫助創(chuàng)造更多新的治療癌癥和其他復(fù)雜疾病的方法，這些方法比傳統(tǒng)藥物策略更有效。“
