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癌癥患者有救了?這種療法獲得突破性發(fā)現(xiàn),或成解鎖癌癥疫苗鑰匙

癌癥免疫療法作為人類(lèi)治愈癌癥的希望之一,于2018年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),其原理是通過(guò)移除障礙,使人體自身的免疫系統(tǒng)得以發(fā)揮功能,清除體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞,例如,目前研究顯示有40%的黑色素瘤患者對(duì)免疫療法有反應(yīng),通過(guò)免疫療法能使他們的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞,進(jìn)而控制病情。

2019年2月6日,《Nature》以題為“Anti-tumor immunity controlled through mRNA m6A methylation and YTHDF1 in dendritic cells”,刊登了一項(xiàng)來(lái)自芝加哥大學(xué)、清華大學(xué)和中科院的合作成果,在癌癥免疫療法領(lǐng)域,研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)開(kāi)辟平行路徑在實(shí)驗(yàn)小白鼠身上取得了大幅進(jìn)展,將小鼠的癌癥控制率從40%左右,提高到近100%。該論文首次報(bào)道了樹(shù)突狀細(xì)胞通過(guò)RNA m6A甲基化修飾調(diào)控溶酶體蛋白酶的翻譯效率,并進(jìn)而影響腫瘤抗原特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的新型機(jī)制,為免疫檢查點(diǎn)阻斷療法提供新的聯(lián)合治療策略、潛在靶點(diǎn)和理論支持。

這項(xiàng)研究主要依賴(lài)于操縱樹(shù)突細(xì)胞,使它作為信使,連接先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。但2015年,何川教授,時(shí)任芝加哥大學(xué)化學(xué)、生物化學(xué)和分子生物學(xué)John T. Wilson杰出服務(wù)教授,以及芝加哥大學(xué)生物物理動(dòng)力學(xué)研究所,發(fā)現(xiàn)和鑒定了一種蛋白質(zhì),叫做YTHDF1,這種蛋白質(zhì)會(huì)影響樹(shù)突細(xì)胞的抗原加工。YTHDF1會(huì)控制破壞潛在腫瘤抗原的蛋白酶水平,最終限制它們對(duì)T細(xì)胞的呈現(xiàn)。

這個(gè)限制是免疫療法中一大障礙。新發(fā)表的這項(xiàng)成果正是基于此問(wèn)題,在消除了YTHDF1蛋白質(zhì)之后,樹(shù)突狀細(xì)胞增加了吞噬肽、將其降解并呈遞給T細(xì)胞的能力。這為對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)不佳的患者開(kāi)辟了一種新的,可能有效的治療癌癥的方法。

相關(guān)研究人員表示:“越來(lái)越多的證據(jù)表明腫瘤新抗原在產(chǎn)生自發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)和預(yù)測(cè)臨床對(duì)免疫療法的反應(yīng)中具有重要作用。盡管患者中存在大量新抗原,但由于未能獲得足夠和持久的抗腫瘤免疫應(yīng)答,完全消除腫瘤是罕見(jiàn)的。我們發(fā)現(xiàn)持久的新抗原特異性免疫受YTHDF1蛋白調(diào)節(jié)。與野生型小鼠相反,YTHDF1缺陷小鼠顯示抗原特異性CD8 + T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)升高。在YTHDF1 缺失的小鼠中,PD-L1檢查點(diǎn)阻斷的治療功效得到增強(qiáng),暗示YTHDF1是抗癌免疫治療的潛在治療靶點(diǎn)。通過(guò)將YTHDF1敲除,與針對(duì)PD-L1的檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合,我們?cè)谛∈竽P椭械玫搅藥缀跬耆哪[瘤控制,不是40%的反應(yīng),而是接近100%的患黑色素瘤的小鼠對(duì)PD-L1抑制劑有反應(yīng)。”

與芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)副教授、腸胃科專(zhuān)家Marc Bissonnette一起,何川的團(tuán)隊(duì)用直腸癌患者的活檢組織做了進(jìn)一步的檢測(cè)。在以往的研究中,直腸癌患者對(duì)免疫療法的反應(yīng)率遠(yuǎn)低于黑色素瘤患者。他們發(fā)現(xiàn),如果患者組織中YTHDF1蛋白水平較高,T細(xì)胞的滲透率就低;反之,如果患者的YTHDF1蛋白較少,T細(xì)胞的滲透則大大加強(qiáng)。何川認(rèn)為“這證明人體在YTHDF1蛋白的表現(xiàn)上跟小鼠有很高的相似度”。

團(tuán)隊(duì)目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)敲掉YTHDF1蛋白在小鼠身上有可測(cè)量的毒性,基于此,何川判斷相應(yīng)的治療方法對(duì)受體應(yīng)該比較溫和友善。團(tuán)隊(duì)希望早期的人體測(cè)試能夠在一年之內(nèi)展開(kāi)。

“癌癥治療中的一個(gè)重要問(wèn)題是'怎樣才能獲得更好的抗原呈遞?'”,共同作者Ralph Weichselbaum博士強(qiáng)調(diào)。他是芝加哥大學(xué)Daniel K. Ludwig杰出服務(wù)教授兼放射腫瘤學(xué)主席?!斑@項(xiàng)研究打開(kāi)了很多門(mén),”他說(shuō)。“它為免疫系統(tǒng)提供了一整套新的目標(biāo),從新的抗原集到潛在的抗癌疫苗。這是一種跨部門(mén)、跨學(xué)科的合作,可能導(dǎo)致意外的發(fā)現(xiàn)。“

參考文獻(xiàn)

http://www.cnjiyin.com/qiye/20190216_7075.html

http://www.88884400.com/html/26793074.html

http://www.bioon.com.cn/sub/showarticle.asp?newsid=75746

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