我國是肝癌大國，嚴(yán)重危害國民身體健康。據(jù)中國最新癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)（延時3~4年）估計，2015年中國新發(fā)肝癌46.6萬例，肝癌死亡例數(shù)為42.2萬例，是我國因腫瘤導(dǎo)致死亡的第三大致死原因。全世界近一半的肝癌患者在中國，因此，有人稱肝癌為“中國癌”。
最近幾年，肝癌治療領(lǐng)域有了多項突破性進展，尤其是靶向治療和免疫治療方面取得了長足的進步，多個新藥給無數(shù)癌癥患者帶來“新生”，顯著改善了患者的生存期。
肝癌治療步入全新的時代！
幾年前，索拉非尼（Nexavar）一直是FDA批準(zhǔn)的唯一可用于晚期肝癌患者一線治療的藥物。其他藥物經(jīng)歷了幾次試驗失敗后，終于在2018年，一線治療迎來了樂伐替尼lenvatinib（Lenvima），并且在III期REFLECT試驗中顯示出優(yōu)于索拉非尼的臨床效果。
既往肝癌的二線治療沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，現(xiàn)在FDA批準(zhǔn)了兩款酪氨酸激酶抑制劑瑞格菲尼（regorafenib [Stivarga]和最近剛剛獲批的卡博替尼[Cometriq]，另外還有兩款免疫檢查點抑制劑獲批，納武單抗（nivolumab ，Opdivo）和派姆單抗（pembrolizumab， Keytruda）。此外，期待已久的雷莫魯單抗ramucirumab（Cyramza）作為二線治療正在審批中。今天，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)為大家系統(tǒng)盤點肝癌的靶向及免疫治療選擇及最新進展，供大家參考。
肝癌一線治療
適合中國肝癌患者的靶向藥--樂伐替尼
2018年8月17日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)侖伐替尼（Lenvatinib）用于無法切除的HCC（肝細(xì)胞癌）一線治療。9月初，我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）也批準(zhǔn)了侖伐替尼在中國上市，用于相同的適應(yīng)癥。由此侖伐替尼成為繼索拉非尼（Sorafenib）后，又一個一線治療無法切除 HCC的優(yōu)選藥物。
作用靶點：侖伐替尼是一種多靶點受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，可抑制 VEGFR1,2,3 和其他與病理性新生血管、腫瘤生長及癌癥進展相關(guān)的 RTK，包括 FGFR1,2,3,4、PDGFRα、KIT 和 RET。
臨床數(shù)據(jù)：在REFLECT的研究中，樂伐替尼與索拉菲尼頭對頭比較用于晚期肝癌的一線治療。有效率ORR是索拉非尼2倍多（24.1%：9.2%），OS兩藥相當(dāng)（13.6:12.3月），PFS明顯優(yōu)于索拉菲尼（7.4:3.7月）。而且按照人群亞組分析顯示，中國患者使用樂伐替尼的OS優(yōu)勢更加明顯，分別為15.0:10.2個月。是比較適合國人的一類靶藥。不良反應(yīng)與索拉稍微高一些。主要為高血壓 (42%),腹瀉(39%), 食欲下降(34%),體重下降(31%),乏力(30%), 手足綜合征。這個藥使用起來按體重走，60kg以下用8mg/d，60kg以上用12mg/d。
肝癌二線治療
瑞格菲尼
國內(nèi)批準(zhǔn)用于既往索拉菲尼耐藥的晚期肝細(xì)胞肝癌患者。去年在國內(nèi)上市，目前價格在1萬左右。
作用靶點：KIT, PDGFRβ, RAF, RET, VEGFR1/2/3
臨床數(shù)據(jù)：在III 期 RESOUCE 研究中，瑞格非尼 VS 安慰劑治療經(jīng)治晚期肝癌患者，總生存期OS分別為10.6:7.8個月，降低了37%的死亡率?？陀^緩解率ORR：11%：4%。最常見不良反應(yīng)(≥30%)是手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、口腔粘膜炎、高血壓等。
“萬金油”卡博替尼
卡博替尼（Cabozantinib）是美國Exelixis公司研發(fā)的一種小分子多靶點抑制劑，它有一個為廣大病友更熟知的名字，'XL184'。2018年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)卡博替尼用于晚期肝癌的二線治療。
作用靶點：VEGFR、MET、NTRK、RET、AXL和KIT
臨床數(shù)據(jù)：批準(zhǔn)基于III期臨床試驗CELESTIAL，經(jīng)過索拉非尼治療后進展的晚期肝細(xì)胞癌患者，接受卡博替尼較安慰劑顯著改善總生存期，無進展生存期和客觀緩解率也有明顯改善。
總生存期OS為11.3:7.2個月，中位無進展生存期PFS為5.5:1.9個月。3在數(shù)據(jù)上似乎優(yōu)于瑞戈非尼，是二線中的佼佼者。目前該藥在國內(nèi)尚未上市，香港端在5萬左右。
納武單抗
2017年9月22日，基于一項214人的2期臨床試驗Checkmate-040，美國FDA批準(zhǔn)了PD-1抗體Opdivo用于多吉美耐藥的晚期肝癌患者。
臨床數(shù)據(jù)：43名患者的腫瘤縮小至少30%，客觀有效率20%，中位持續(xù)有效時間9.9個月;可使另外64名患者的腫瘤穩(wěn)定不進展，疾病控制率高達(dá)64%，9個月生存率為74%。
派姆單抗
2018年11月9日，美國FDA批準(zhǔn)免疫治療藥物pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）治療晚期肝癌（肝細(xì)胞癌）患者。它適用于之前接受過多吉美（索拉非尼）治療過的肝細(xì)胞癌患者。
臨床數(shù)據(jù)：此次獲批基于的是肝癌的keynote224的研究結(jié)果。在此研究中納入了索拉菲尼耐藥或不耐受索拉菲尼的晚期肝癌患者。進行了單藥派姆單抗pembrolizumab200mg，每3周一次的治療。結(jié)果顯示：客觀緩解率ORR為17%且有1例達(dá)到完全緩解。
肝癌治療最新研究進展
PD1單抗目前在肝癌雖然獲批的二線（數(shù)據(jù)下面會涉及），但是其實PD1在晚期肝癌一線也有初期數(shù)據(jù)，非常值得期待。
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在checkmate040試驗中，同樣設(shè)置了一個亞組探討nivolumab在晚期不可手術(shù)切除肝癌一線的試驗效果。結(jié)果顯示，一線有效率ORR為23%! 與其他藥物相比，療效提升不止一點，值得期待！
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在2018年ASCO中，首曝了一項樂伐替尼聯(lián)合K藥治療晚期肝細(xì)胞肝癌的患者（含初治及索拉菲尼耐藥）。結(jié)果確實亮眼，有效率在35%以上，疾病控制率為100%。當(dāng)然這個方案的價格也是很沉重的。
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2018年7月，羅氏官網(wǎng)首曝，PDL1單抗阿特朱單抗atezolizumab+貝伐單抗治療晚期初治肝細(xì)胞肝癌獲得FDA突破性療法的稱號。
該稱號授予基于一項Ib期臨床研究（試驗號NCT02715531）。在這項研究中，納入了晚期不可切除或轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞肝癌患者。給予阿特朱單抗 1200mg+貝伐單抗 15mg/kg，每3周一次的治療。
最終結(jié)果顯示，在中位隨訪10.3個月后，23名可有效評估的參與者中，有15名（65%）出現(xiàn)緩解，疾病控制率83%。60%的有效率在目前肝癌的一線治療有效率中未曾有過。確實讓肝癌界矚目。
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此外，在肝癌的二線治療中，有一款藥物的數(shù)據(jù)非常驚艷。
雷莫蘆單抗在作為AFP≥400ng/ mL肝細(xì)胞癌患者接受索拉非尼治療后的二線治療藥物，具有良好的安全性和顯著的臨床療效。
2018 AASLD大會報道了REACH-2和REACH兩項針對索拉非尼治療后雷莫蘆單抗與安慰劑療效對比的全球多中心III期臨床研究。將REACH-2（292例）和REACH（250例）中基線AFP≥400 ng/ mL的患者進行了匯總分析。
結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗可明顯改善患者中位OS（8.1月 vs 5.0月P=0.0002）；延長中位PFS（2.8月vs. 1.5月；P<0.0001），提高ORR（5.4% vs.0.9%；P=0.0040）和疾病控制率（56.3% vs. 37.2%；P<0.0001）。不良反應(yīng)方面，高血壓（12.0% vs. 3.6%）和低鈉血癥（5.1% vs. 2.2%）是雷莫蘆單抗治療過程中出現(xiàn)的≥5%的僅有的3級AE事件。
研究人員發(fā)現(xiàn)AFP水平高，特別是高于400 ng / mL的患者似乎確實從這種藥物中獲益，有一種潛在的生物學(xué)解釋是，因為具有高基線AFP的腫瘤生長因子信號傳導(dǎo)和VEGF / VEGFR2途徑可能影響對ramucirumab的敏感性。
結(jié)語
肝癌是癌中之王，晚期肝癌靶向治療一線方案只有索拉非尼，和去年獲批的樂伐替尼，而這兩種靶向藥最終也將會耐藥。免疫檢查點抑制劑是近幾年腫瘤治療領(lǐng)域的明星分子，在多種腫瘤免疫治療中顯示出的良好臨床收益，細(xì)胞免疫治療也為患者提供了可觀的生存獲益。
肝癌會診中心
這些新藥物的研究無疑為走投無路的晚期肝癌患者提供了新的選擇和希望，但是這些前沿藥物的最新進展及臨床效果只有權(quán)威的肝癌專家才了解，因此，患者在選擇前一定要咨詢權(quán)威專家。
全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)希望通過中美專家聯(lián)合診療的模式幫助更多的癌癥患者和醫(yī)生與美國專家建立聯(lián)系，了解美國最新的治療技術(shù)和藥物，共同探討病情，為癌癥患者制定最佳診療方案，甚至是最新藥物臨床試驗，幫助患者獲得更多的生存希望和更優(yōu)質(zhì)的生活質(zhì)量。
