約翰.霍普金斯Kimmel癌癥中心專家領(lǐng)導(dǎo)的研究人員通過(guò)人類結(jié)腸癌細(xì)胞、小鼠研究，稱他們成功阻斷了一部分被稱為UHRF1的蛋白質(zhì)的活性，并恢復(fù)了數(shù)百種抗癌基因的功能，這些基因變得“失調(diào)”會(huì)導(dǎo)致疾病。歡迎大家點(diǎn)擊右邊+按鈕關(guān)注我們
在一份關(guān)于這項(xiàng)研究的報(bào)告中，研究人員表示，這項(xiàng)研究結(jié)果可能會(huì)導(dǎo)致一種全新的策略來(lái)對(duì)抗廣泛的癌癥，該報(bào)告于2019年4月4日在線發(fā)表于癌細(xì)胞雜志。
一、基因表觀遺傳學(xué)也促進(jìn)和維持癌癥
研究人員早就知道基因突變可能導(dǎo)致癌癥。然而，研究負(fù)責(zé)人、弗吉尼亞州醫(yī)學(xué)博士和DK Ludwig癌癥研究教授以及腫瘤學(xué)和醫(yī)學(xué)教授Stephen Baylin解釋說(shuō)：最近很明顯，錯(cuò)誤的基因調(diào)控也可以促進(jìn)和維持癌癥，第二種現(xiàn)象可以通過(guò)稱為表觀遺傳學(xué)的過(guò)程發(fā)生，其中化學(xué)標(biāo)簽沉淀在基因上以打開(kāi)或關(guān)閉它們。
二、基因甲基化影響基因功能
一種稱為甲基的化學(xué)標(biāo)簽，一旦被細(xì)胞夾住，通常會(huì)沉默基因的功能。癌癥利用這種表觀遺傳調(diào)控，利用它廣泛地關(guān)閉細(xì)胞通常用于對(duì)抗癌癥發(fā)病或生長(zhǎng)的基因。
三、去甲基化藥物研究沒(méi)有突破
研究人員已經(jīng)嘗試通過(guò)開(kāi)發(fā)能夠敲除甲基基團(tuán)的藥物來(lái)使這種策略適應(yīng)癌癥治療，從而重新開(kāi)啟抗癌基因。然而，Baylin說(shuō)，開(kāi)發(fā)能夠強(qiáng)力穿透實(shí)體腫瘤并同時(shí)有效去除甲基的藥物一直是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。因此，諸如5-氮雜胞苷和恩替司他等藥物尚未像研究人員所希望的那樣有效，特別是在實(shí)體瘤中。
四、美中專家一起研究蛋白質(zhì)阻斷甲基化
為了尋找一種影響癌癥表觀遺傳學(xué)的新方法，Baylin和來(lái)自Van Andel研究所和中國(guó)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院的合作者轉(zhuǎn)向了UHRF1。雖然已知這種蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)添加和維持甲基，但Baylin表示，它從未被充分探索作為阻斷甲基化并使其成為潛在藥物靶標(biāo)的方法。
為了更好地了解UHRF1的運(yùn)作方式，研究人員設(shè)計(jì)了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，允許它們?cè)谝汛_定異常甲基化模式的人類結(jié)腸癌細(xì)胞中阻斷該蛋白質(zhì)的不連續(xù)部分。他們的研究結(jié)果顯示，蛋白質(zhì)的兩個(gè)不同區(qū)段對(duì)于幫助細(xì)胞維持這些異常模式至關(guān)重要：一個(gè)稱為植物同源域（PHD），另一個(gè)稱為SET和RING相關(guān)結(jié)構(gòu)域（SRA）。
五、試驗(yàn)證明逆轉(zhuǎn)了甲基化恢復(fù)基因活性
當(dāng)研究人員通過(guò)在關(guān)鍵區(qū)域插入突變來(lái)阻斷這些結(jié)構(gòu)域時(shí)，DNA甲基化異常和基因表達(dá)受到影響的測(cè)試表明，數(shù)百種癌癥相關(guān)基因變?yōu)槿ゼ谆謴?fù)到正常水平的保護(hù)活性。因此，Baylin說(shuō)，PHD和SRA受阻的細(xì)胞在分裂和遷移的能力方面受到嚴(yán)重?fù)p害，這些過(guò)程是癌癥的標(biāo)志。
同樣，研究人員研究人類結(jié)腸癌細(xì)胞被植入和生長(zhǎng)的小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)，阻斷PHD和SRA或整個(gè)蛋白質(zhì)的功能一直導(dǎo)致已確定的腫瘤收縮和鈍化轉(zhuǎn)移，這是癌細(xì)胞在整個(gè)身體中擴(kuò)散的過(guò)程。
六、臨床發(fā)現(xiàn)UHRF1水平較高的腫瘤在抗癌基因中的活性水平較低
最后，為了了解UHRF1如何在人體中發(fā)揮作用，研究人員研究了這種蛋白質(zhì)的水平以及這種蛋白質(zhì)在人類結(jié)腸癌樣本中通過(guò)甲基化抑制的基因活性，該研究由中國(guó)合作者在300多名手術(shù)時(shí)候患者中獲得。他們發(fā)現(xiàn)，UHRF1水平較高的腫瘤在抗癌基因中的活性水平較低，反之亦然。
患者的臨床記錄顯示，UHRF1的含量越高，患者的總體結(jié)果越差。也就是說(shuō)，超過(guò)150名患者的腫瘤UHRF1高 -比 正常組織水平高出4到10倍 ， 手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率提前20個(gè)月，并且導(dǎo)致比較低水平的這種蛋白質(zhì)腫瘤病人平均兩年的總體生存期縮短。
七、研究針對(duì)UHRF1的藥物可以對(duì)抗癌癥
Baylin說(shuō)，這些研究結(jié)果表明，壓制這兩個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域可以提供一種控制癌癥的新方法。他和他的團(tuán)隊(duì)正在與一家公司合作開(kāi)發(fā)一種藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，無(wú)論是單獨(dú)使用還是與現(xiàn)有藥物聯(lián)合使用。他補(bǔ)充說(shuō)，由于甲基化模式幾乎普遍存在于癌癥中，因此這種藥物可以幫助對(duì)抗多種癌癥類型。
“通過(guò)利用UHRF1的力量，我們可以以全新的方式對(duì)抗癌癥，”高級(jí)第一作者Xiangqian Kong博士說(shuō)。
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