真核細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的降解途徑主要有三種，溶酶體途徑、泛素化途徑和胱天蛋白酶(caspase)途徑。
1、溶酶體途徑：蛋白質(zhì)在同酶體的酸性環(huán)境中被相應(yīng)的酶降解，然后通過溶酶體膜的載體蛋白運(yùn)送至細(xì)胞液，補(bǔ)充胞液代謝庫。胞內(nèi)蛋白：胞液中有些蛋白質(zhì)的N端含有KFERQ信號(hào)，可以被HSC70識(shí)別結(jié)合，HSC70幫助這些蛋白質(zhì)進(jìn)入溶酶體，被蛋白水解酶降解。胞外蛋白：通過胞吞作用或胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞，在溶酶體中降解。
2、泛素-蛋白水解酶途徑：一種特異性降解蛋白的重要途徑，參與機(jī)體多種代謝活動(dòng)，主要降解細(xì)胞周期蛋白Cyclin、紡錘體相關(guān)蛋白、細(xì)胞表面受體如表皮生長(zhǎng)因子受體、轉(zhuǎn)錄因子如NF-KB、腫瘤抑制因子如P53、癌基因產(chǎn)物等；應(yīng)激條件下胞內(nèi)變性蛋白及異常蛋白也是通過該途徑降解。該通路依賴ATP，有兩步構(gòu)成，即靶蛋白的多聚泛素化?多聚泛素化的蛋白質(zhì)被26S蛋白水解酶復(fù)合體水解。
(1)、物質(zhì)基礎(chǔ)：
泛素(ubiquitin)：一種76個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，廣泛存在于真核生物中，又稱遍在蛋白。在一系列酶的作用下被轉(zhuǎn)移到靶蛋白上，介導(dǎo)靶蛋白的降解。
蛋白水解酶(proteasome)：識(shí)別、降解泛素化的蛋白質(zhì)的復(fù)合物，由30多種蛋白質(zhì)及酶組成，其沉降系數(shù)為26S，又稱26S蛋白酶體，由20S的圓柱狀催化顆粒和19S的蓋狀調(diào)節(jié)顆粒組成，是一個(gè)具有胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、胱天蛋白酶等活性的多功能酶。所有蛋白酶體的活性中心都含有Thr殘基。經(jīng)泛素化的底物蛋白可以被26S蛋白酶體的蓋狀調(diào)節(jié)顆粒識(shí)別，并被運(yùn)送到20S的圓柱狀核心內(nèi)，在多種酶的作用下水解為寡肽，最后從蛋白酶體中釋放出來。泛素則在去泛素化酶的作用下與底物解離后回到胞質(zhì)重新利用。
(2)、具體過程：
①靶蛋白的多聚泛素化：泛素激活酶E1利用ATP在泛素分子C端Gly殘基與其自身的半胱氨酸的SH間形成高能硫脂鍵，活化的泛素再被轉(zhuǎn)移到泛素結(jié)合酶E2上，在泛素連接酶E3的作用下，泛素分子從E2轉(zhuǎn)移到靶蛋白，與靶蛋白的Lys的ε-NH2形成異肽鍵，接著下一個(gè)泛素分子的C-末端連接到前一個(gè)泛素的lys48上，完成多聚泛素化(一般多于4個(gè))
②多聚泛素化的蛋白質(zhì)被26S蛋白水解酶復(fù)合體水解：經(jīng)泛素化的底物蛋白可以被26S蛋白酶體的蓋狀調(diào)節(jié)顆粒識(shí)別，并被運(yùn)送到20S的圓柱狀核心內(nèi)，在多種酶的作用下水解為寡肽，最后從蛋白酶體中釋放出來。泛素則在去泛素化酶的作用下與底物解離后回到胞質(zhì)重新利用。
3、胱天蛋白酶(caspase)途徑：細(xì)胞凋亡的蛋白質(zhì)降解途徑。
Caspase的含義指該類蛋白酶的活性部位為極為保守的半胱氨酸(cysteine)及特異性切割底物的天冬氨酸(aspase),簡(jiǎn)稱caspase。根據(jù)其具體功能分為調(diào)控caspase(caspase1,2,4,5,8,9,10)和效應(yīng)caspase(caspase3,6,7,11)。
Caspase以酶原形式存在于正常細(xì)胞中，細(xì)胞凋亡啟動(dòng)后被激活。一條途徑是由死亡信號(hào)分子和受體結(jié)合后的死亡結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)，使caspase-8自身催化成為具水解酶活性的蛋白酶，水解下游的caspase-3,6,7等，caspase-3,6,7作用于底物使其降解，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；另一條途徑由位于線粒體上的細(xì)胞色素C介導(dǎo)，激活caspase-9,活化的caspase-9進(jìn)而激活caspase-3。細(xì)胞凋亡中被降解的蛋白有：DNA損傷修復(fù)酶、U1小核核糖核蛋白組分、核纖層蛋白、肌動(dòng)蛋白和胞襯蛋白等，這些酶及蛋白的降解導(dǎo)致細(xì)胞形成凋亡小體，最終被吞噬細(xì)胞吞噬消化。
4、其他：有些細(xì)胞器具有特有的蛋白水解酶，確保細(xì)胞內(nèi)各項(xiàng)代謝活動(dòng)有條不紊地進(jìn)行。如線粒體的La蛋白酶、高爾基體內(nèi)Kex2水解酶、細(xì)胞膜表面的水解酶系統(tǒng)等。
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