鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑是目前臨床使用廣泛的一類新型降糖藥，不僅可以降低血糖，降低血壓、降低尿酸、降低體重等作用，還具有心臟、腎臟的保護(hù)作用；今天我們一起學(xué)習(xí)這一類藥物：
一、臨床常用的鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑有哪些？
鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑目前有：達(dá)格列凈、卡格列凈(坎格列凈)、恩格列凈、伊格列凈、魯格列凈、托格列凈、埃格列凈等多種，但是目前在我國(guó)上市的只有三個(gè)：達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈。
1、達(dá)格列凈的推薦起始劑量為5 mg，最大劑量是10mg；
2、卡格列凈推薦起始劑量為100mg，最大劑量是300mg；
3、恩格列凈推薦的起始劑量為10 mg，最大劑量是25mg
這三種藥物均是每日一次口服，在給予起始劑量一段時(shí)間之后，根據(jù)血糖控制情況及患者的耐受情況，可調(diào)整至最大劑量；達(dá)格列凈和恩格列凈餐前或餐后均可服用,卡格列凈需在第一次正餐前口服。
二、鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑降低血糖，同時(shí)降壓、降尿酸、降體重
鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑選擇性阻斷腎臟的近曲小管上的鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2），可減少腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收,增加葡萄糖從小便中排泄,進(jìn)而降低血糖；這類藥物的降糖效力與二甲雙胍相似；而且其降糖機(jī)制不依賴胰島素的分泌或胰島素敏感性的增加，因此適用范圍更廣，幾乎適合所有的2型糖尿病患者，同時(shí)可以與其他所有的降糖藥聯(lián)合使用；因?yàn)檠墙档蜁r(shí)，從小便中排出的葡萄糖就會(huì)減少，因此鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑單獨(dú)使用時(shí)幾乎不引起低血糖，但與胰島素和磺脲類降糖藥聯(lián)合使用時(shí)可增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 在我國(guó)上市的三種SGLT2抑制劑，無論是單獨(dú)使用，還是與其他降糖藥物聯(lián)合使用，均存在較好的治療效果。其降糖療效確切，同時(shí)能夠減輕體重，降低血壓，降低尿酸、而且沒有低血糖風(fēng)險(xiǎn)。
三、鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑對(duì)心血管的保護(hù)作用
心血管疾病是2型糖尿病(T2DM)患者最常見的并發(fā)癥，也是其死亡的首要原因(約占50.45%)。SGLT2抑制劑已被多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)證實(shí)具有心血管保護(hù)作用，其在心衰治療方面的優(yōu)勢(shì)尤為突出；SGLT2抑制劑可以降低糖尿病患者的心衰住院率。而達(dá)格列凈和恩格列凈更是能顯著降低非糖尿病心衰患者心血管死亡或心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)于非糖尿病患者，也顯示出極高的安全性，低血糖和酮癥酸中毒的發(fā)生率為0。恩格列凈心血管獲益更加全面，可同時(shí)降低主要不良心血管事件(MACE)、心血管死亡、全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)，其降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)方面的優(yōu)勢(shì)尤為突出。
大量臨床試驗(yàn)證明，SGLT2 抑制劑在治療2型糖尿病合并心血管病 或多種心血管病高危因素的患者時(shí)，可以獲得良好的心血管保護(hù)效益。這可能與其降壓、利尿利鈉、減重、降尿酸、改善心肌能量代謝、延緩心肌重塑、穩(wěn)定心肌細(xì)胞電活動(dòng)、改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)、抑制炎性反應(yīng)、減少心外膜脂肪、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能等等機(jī)制相關(guān)。鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑的使用，真正實(shí)現(xiàn)了降糖的同時(shí)，保護(hù)了心血管，降低了心血管疾病的發(fā)生率；目前已被列為2型糖尿病合并心血管疾病、或合并心血管病高危因素患者的一線治療藥物。
四、SGLT2抑制劑對(duì)腎臟的保護(hù)作用：可用于糖尿病腎病、慢性腎臟病的治療
日本的前瞻性、多中心研究顯示，2型糖尿病患者應(yīng)用達(dá)格列凈治療24周后，尿白蛋白與肌酐比值和血壓顯著降低，證明達(dá)格列凈可安全用于改善糖尿病腎病患者尿蛋白水平和血壓。也有研究證實(shí)達(dá)格列凈可降低伴或不伴2型糖尿病的慢性腎臟病患者的腎臟終點(diǎn)事件發(fā)生率和全因死亡率；
另一項(xiàng)大型隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，納入了4 401例2型糖尿病合并蛋白尿的慢性腎臟病患者，所有患者均接受腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷治療，隨機(jī)分為卡格列凈組和安慰劑組，平均隨訪時(shí)間為2.62年：與安慰劑組比較，卡格列凈組終末期腎病的相對(duì)危險(xiǎn)度降低了32%，心血管死亡、心力衰竭住院治療、心肌梗死或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)也降低，截肢和骨折的發(fā)生率沒有顯著差異。
研究證實(shí)：恩格列凈可延緩2型糖尿病患者糖尿病腎病的進(jìn)展，卡格列凈可顯著降低2型糖尿病糖尿病腎病患者的腎臟不良事件。SGLT2抑制劑是除腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑外首個(gè)經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證明可延緩糖尿病腎病進(jìn)展的藥物。
由于SGLT2抑制劑藥理作用依賴eGFR,故要求患者eGFR>45 ml/(min·1.73 m2),eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)的患者禁用。SGLT2抑制劑對(duì)DKD的腎臟保護(hù)作用，只在血糖水平得到有效改善時(shí)才表現(xiàn)出來，因此臨床使用中切，如果不能使血糖達(dá)標(biāo)而期望達(dá)到SGLT2抑制劑的腎臟保護(hù)作用是不現(xiàn)實(shí)的。
SGLT2抑制劑保護(hù)腎臟的可能機(jī)制有：1、腎小球高壓、高灌注以及代償性升高的估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)是腎臟損害早期的最直接原因，SGLT2抑制劑可通過調(diào)節(jié)致密斑來降低腎小球內(nèi)高壓、高灌注和高濾過的作用，減輕腎臟損傷；(2)其他潛在的腎臟保護(hù)作用:SGLT2 抑制劑還具有減輕體重、降蛋白尿、減輕容量過負(fù)荷、降壓和降低血尿酸水平及抗炎、抗氧化、抗纖維化的作用；
五、常見的不良反應(yīng)及處理原則
1、泌尿生殖系統(tǒng)感染 ：
泌尿生殖道局部的細(xì)菌和真菌感染的機(jī)會(huì)增加，女性多于男性，但多為輕～中度感染,常規(guī)抗感染治療有效。半年內(nèi)反復(fù)發(fā)生泌尿生殖感染的患者不推薦使用SGLT2抑制劑;在用藥過程中,如果發(fā)生細(xì)菌或真菌感染感染，建議停藥治療;感染治愈后,可繼續(xù)使用。使用SGLT2抑制劑的患者,應(yīng)注意個(gè)人衛(wèi)生，尤其是外陰即肛周部皮膚的衛(wèi)生,適當(dāng)多飲水,不憋尿,多運(yùn)動(dòng)，增加抵抗力，減少感染的發(fā)生，平時(shí)注意觀察泌尿生殖道有無皮膚黏膜的破損、潰爛接和感染的其他癥狀和體征，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題，及時(shí)處理；
2、糖尿病酮癥酸中毒（DKA）
SGLT-2抑制劑會(huì)增加DKA的風(fēng)險(xiǎn)，其發(fā)生機(jī)制是胰島素與胰高血糖素的比例下降，脂肪酸的氧化增加從而使更多的酮體生成；而腎臟對(duì)酮體的清除減少，從而導(dǎo)致體內(nèi)酮體累積，血容量降低，極少數(shù)患者多在特殊條件下最終發(fā)展成糖尿病酮癥酸中毒。實(shí)際工作中，大多數(shù)患者是出現(xiàn)無癥狀的尿酮體增加,這時(shí)可予以多飲水處理并繼續(xù)觀察和監(jiān)測(cè)尿酮體和血酮體；但存在胰島素劑量突然下降、食物攝取量減少、血容量不足、急性炎癥、手術(shù)、創(chuàng)傷或酗酒等誘發(fā)因素時(shí),可能誘發(fā)糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生，患者會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐，乏力，腹痛等表現(xiàn),此時(shí)即使血糖沒有明顯的升高，也應(yīng)考慮是糖尿病酮癥酸中毒，及時(shí)給予積極處理。
3、急性腎損傷
鑒于SGLT2抑制劑是依賴一定的腎小球?yàn)V過率才能發(fā)揮作用的，同時(shí)她具有降低腎小球高壓、高灌注以及高濾過的作用,因此在啟動(dòng)SGLT2抑制劑治療前應(yīng)檢查腎功能和腎動(dòng)脈；在確認(rèn)估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）＞45ml/(min·1.73 m2)且無腎動(dòng)脈狹窄后再啟動(dòng)治療；當(dāng)eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)時(shí)禁用。
治療過程中應(yīng)根據(jù)eGFR水平定期隨訪腎功能：eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)，1~3個(gè)月隨訪一次腎功能；eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)的患者建議啟動(dòng)治療后2～4周就要隨訪腎功能。 如治療過程中血清肌酐在基線水平上升高超過30%,建議降SGLT2抑制劑減半使用;減為半量后，如果血清肌酐升高的幅度＜基線水平的15%,可以繼續(xù)使用;如果血清肌酐升高幅度超過基線水平的15%,建議停藥。
當(dāng)患者合并容量不足、心功能不全或聯(lián)合使用沙坦類/普利類降壓藥、利尿劑、非甾體類消炎藥等藥物時(shí)，會(huì)增加急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn),在可能的情況下應(yīng)延緩SGLT2抑制劑的啟用時(shí)間或從半量開始治療；比如可以待血容量不足得到糾正，心功能得到改善，以及沙坦類/普利類降壓藥、利尿劑、非甾體類消炎藥等藥物使用穩(wěn)定之后，再?gòu)陌肓块_始加用,并增加腎功能隨訪頻率,如果出現(xiàn)急性腎功能損傷，應(yīng)及時(shí)停用SGLT2抑制劑并給予相應(yīng)處理。
六|、鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑已經(jīng)成為治療2型糖尿病的一線藥物
國(guó)外的糖尿病指南以及我國(guó)的專家共識(shí)建議：2型糖尿病患者合并糖尿病腎病、合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、合并心血管極高危/高危風(fēng)險(xiǎn)，合并慢性左心室射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭、慢性腎臟病或非酒精性脂肪性肝病等疾病中一種甚至多種時(shí)，如果沒有禁忌癥可優(yōu)先盡早使用SGLT2抑制劑；SGLT-2抑制劑，應(yīng)用人群范圍廣，每天一次，服用方法簡(jiǎn)單方便，可以單一或聯(lián)合用藥，患者依從性較高。
總之，期待SGLT2抑制劑在臨床上的安全合理應(yīng)用，在改善T2DM患者病情的同時(shí)，預(yù)防和治療糖尿病的并發(fā)癥及合并癥，尤其是心血管和腎臟的并發(fā)癥，改善患者生活質(zhì)量。
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