導 語
抗真菌藥物分為六大類，其中兩性霉素及脂質(zhì)體、氟胞嘧啶、吡格類、棘白菌素類主要用于治療深部真菌感染，制霉菌素、丙烯胺類（特比萘芬）、灰黃霉素用于治療皮膚、指甲、趾甲等的表淺真菌感染。
一、具體藥物及抗菌譜
分類
具體藥物
作用機制
抗菌譜特點
多烯類
兩性霉素B
與敏感真菌細胞膜上的甾醇結(jié)合，引起細胞膜通透性改變，導致細胞內(nèi)重要物質(zhì)滲漏，死亡。
深部真菌，新型隱球菌、皮炎芽生菌、孢子絲菌屬、球孢子菌屬、組織胞漿菌屬、念珠菌屬、毛霉菌屬、大部分曲霉。
血流感染、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、腹腔感染、肺部感染、尿路感染、眼內(nèi)炎。
妊娠B類
兩性霉素B脂質(zhì)復合體、膽固醇復合體、脂質(zhì)體。
①腎功能不全者；
②不能耐受兩性霉素B劑量者；
③兩性霉素B治療無效者；
④粒缺伴發(fā)熱伴真菌感染的經(jīng)驗性治療。
制霉菌素
口服：腸道、食管念珠菌；
局部：口腔念珠菌、陰道念珠菌、皮膚念珠菌病。
氟胞嘧啶
氟胞嘧啶在真菌內(nèi)代謝為氟尿嘧啶，替代尿嘧啶進入真菌RNA，抑制DNA、RNA合成，死亡。
新型隱球菌、念珠菌，但對非白念珠菌敏感性差于白念珠菌。
單用容易耐藥，常與兩性霉素B聯(lián)用。
妊娠C類
吡格類
咪唑類：
局部用藥
酮康唑
咪康唑
克霉唑
抑制真菌中細胞色素P450介導的去14α甾醇甲基化，抑制真菌細胞膜主要成分固醇類-麥角固醇合成，損傷細胞膜，影響細胞內(nèi)物質(zhì)攝取。低濃度抑菌、高濃度殺菌。
禁止與西沙必利、阿司咪唑、特非那定、三唑侖合用，可導致嚴重心律紊亂
酮康唑：念珠菌、芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、組織胞漿菌、暗色真菌。
皮膚局部用藥為主，肝毒性大，難以透過血腦屏障。
氟康唑：念珠菌病、新型隱球菌、球孢子菌、芽生菌可選用藥。
三唑類：侵襲性真菌病
氟康唑
伏立康唑
伊曲康唑
泊沙康唑
伊曲康唑：靜滴：粒缺懷疑真菌感染的經(jīng)驗治療，芽生菌病、組織胞漿菌、曲霉菌。膠囊：芽生菌病、（非腦膜）組織胞漿菌、曲霉菌病，不能耐受兩性霉素B或治療無效的曲霉病，用于真菌所致的手足廯，吸收差。口服液：與靜脈制劑序貫使用用于粒缺懷疑真菌感染經(jīng)驗治療，口咽部、食管念珠菌病。
尿和腦脊液中無原型藥，尿路感染不選。
妊娠C類
伏立康唑：侵襲性曲霉菌、念珠菌屬（克柔念珠菌、光滑念珠菌、白念珠菌耐藥菌株）。播散性皮膚感染、腹部、腎、膀胱壁、傷口感染，食管念珠菌病，其他藥物治療無效或不能耐受的賽多孢菌屬和鐮孢菌屬致嚴重感染。
妊娠D類
泊沙康唑：免疫缺陷者（造血干細胞移植術(shù)后排斥反應、血液病化療后粒缺）預防侵襲性曲霉菌和念珠菌病，伊曲康唑和氟康唑治療無效者可用。
棘白菌素類
卡泊芬凈、
米卡芬凈、
阿尼芬凈
殺菌劑：抑制絲狀真菌和念珠菌細胞壁的β-（1，3）-D-葡聚糖合成，破壞真菌細胞壁糖苷合成。
曲霉菌屬：煙曲霉、黃曲霉、土曲霉、黑曲霉；念珠菌屬：白念珠菌，但對近平滑念珠菌弱。新型隱球菌天然耐藥。
念珠菌所致的腹腔膿腫、腹腔炎、胸腔感染，食管念珠菌，難治性侵襲性曲霉菌病，粒缺伴發(fā)熱懷疑真菌感染的經(jīng)驗治療。
妊娠C類
丙烯胺類：特比萘芬（妊娠B類）
廣譜，適用于皮膚真菌引起的指甲和趾甲感染。
口服，外用。
灰黃霉素--淺部真菌?。侯^廯、手足廯（孕婦禁用）
卟啉病、肝衰、過敏者禁用
注：妊娠A類：在孕婦中研究證實無危險性；妊娠B類：動物實驗無危險性但人體研究資料不足，或動物有危險性但人無危險性；妊娠C類：動物研究有毒性但人體研究資料不充分，有指征時需權(quán)衡受益大于風險后可使用；D類：證實對人類有危險性，但收益大于風險且有指征時可用）
二、真菌感染選藥原則
1.根據(jù)病原體選擇敏感抗生素
①致病性真菌：組織胞漿菌、粗球孢子菌、馬爾菲尼青霉菌、皮炎芽生菌、暗色真菌、足分枝菌、孢子絲菌；
②條件致病菌：念珠菌屬、隱球菌屬、曲霉菌、毛霉菌、放線菌、奴卡菌屬。國內(nèi)前三種多見。
病原
宜選
可選
曲霉屬
伏立康唑，兩性霉素及脂質(zhì)體
伊曲康唑，棘白菌素類，泊沙康唑
念珠菌屬
氟康唑，卡泊芬凈，米卡芬凈
兩性霉素及脂質(zhì)體，伏立康唑，伊曲康唑，泊沙康唑
光滑念珠菌、克柔念珠菌：棘白菌素類或兩性霉素B
隱球菌屬
兩性霉素及脂質(zhì)體聯(lián)合氟胞嘧啶
伊曲康唑
毛霉
兩性霉素及脂質(zhì)體
泊沙康唑
球孢子菌
伊曲康唑，氟康唑
兩性霉素及脂質(zhì)體
組織胞漿菌
伊曲康唑
伊曲康唑
伊曲康唑
皮炎芽生菌
孢子絲菌
馬爾尼菲青霉
兩性霉素B2周→伊曲康唑（靜脈）→口服伊曲康唑，AIDS患者長期使用
伊曲康唑
暗色真菌
伊曲康唑，伏立康唑
泊沙康唑，氟胞嘧啶
部分真菌對藥物敏感性（++推薦、+敏感、±不確定、空白為不推薦）
兩性霉素B
氟康唑
伊曲康唑
伏立康唑
卡泊芬凈
米卡芬凈
白色念珠菌
+
++
++
+
++
++
葡萄牙念珠菌
±
++
+
+
++
++
都柏林念珠菌
++
++
+
+
++
++
光滑念珠菌
++
±
±
±
++
++
季也蒙念珠菌
++
++
++
++
++
++
克柔念珠菌
++
0
0
+
++
++
近平滑念珠菌
++
++
+
+
+
+
熱帶念珠菌
++
++
+
+
隱球菌
++
++
+
+
毛霉菌
++
芽生菌
++
±
++
+
組織胞漿菌
++
±
++
+
孢子絲菌
++
±
++
+
球孢子菌
++
++
++
+
毛孢子菌
+
±
+
+
暗色真菌
+
++
++
±
±
煙曲霉
+
±
++
±
±
鐮刀霉菌
±
±
±
土曲霉
±
++
±
±
黃曲霉
±
++
±
±
尖端賽多孢菌
+
多育賽多孢菌
2.根據(jù)感染類型
腎盂腎炎：念珠菌屬--氟康唑、次選兩性霉素B。
血流感染：念珠菌--氟康唑、棘白菌素類，次選兩性霉素B。
感染性心內(nèi)膜炎：念珠菌屬--兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶，次選棘白菌素類。
陰道炎：念珠菌--局部用藥選制霉菌素、咪康唑、克霉唑，全身用藥選氟康唑。
3.侵襲性真菌病--曲霉菌、隱球菌
預防性治療：未發(fā)生侵襲性真菌感染的高危患者。
診斷性試驗治療：可能已經(jīng)發(fā)生感染的患者。
經(jīng)驗治療：已經(jīng)發(fā)生感染的患者。
目標治療：確診者。
停藥指征：①臨床癥狀、影像學病灶消失；②微生物學清除；③免疫抑制狀態(tài)逆轉(zhuǎn)。
其中確診分為：疑似、臨床診斷、確診。粒缺伴發(fā)熱且長期使用抗細菌藥物者為疑似病例，可以考慮經(jīng)驗性治療；確診主要指血培養(yǎng)或穿刺液培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)真菌；臨床診斷指開放性如痰培養(yǎng)或痰涂片發(fā)現(xiàn)真菌。
曲霉菌屬：診斷后即予強效、快速、針對性治療，具體用藥見上表格。初治時靜脈給藥，多部位感染時或初始無效時予聯(lián)合用藥。注意：糾正粒缺至關重要，必要時使用粒細胞集落刺激因子等。
念珠菌屬：白念珠菌、非白念珠菌。念珠菌感染者應拔深靜脈置管，眼底檢查。
隱球菌屬：CNS隱球菌感染、重癥隱球菌感染或隱球菌血癥患者誘導治療兩性霉素B或含脂制劑+氟康唑，無法耐受者選氟康唑，鞏固和維持治療選氟康唑；免疫抑制和免疫功能正常的輕中度的非CNS感染患者選氟康唑。CNS隱球菌感染必要時可腦脊液引流、兩性霉素B鞘內(nèi)注射。
選藥原則總結(jié)：
①一般根據(jù)感染部位、致病真菌種類、嚴重程度、患者生理狀態(tài)、抗真菌藥在人體內(nèi)分布特點及毒性大小選擇抗真菌藥，個體化治療。且臨床上常多次進行血液或分泌物的細菌/真菌培養(yǎng)+藥敏，同時定期復查血象、肝腎功能、胸片等以調(diào)整用藥。
②病原體不明確可先予經(jīng)驗性治療，明確后根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果調(diào)整選擇敏感抗生素。
③重癥感染者靜脈用藥或序貫給藥（靜脈、口服），若嚴重感染或初始治療不能控制著需聯(lián)合用藥。
④條件致病菌多為患者免疫機能低下或長期使用抗生素導致的二重感染，故必要時抗細菌藥物和抗真菌藥物聯(lián)合使用，同時應同時注意積極治療原發(fā)病、基礎病，增強免疫機能，必要時補充免疫球蛋白。
⑤開放性標本如痰標本價值有限，血培養(yǎng)更有參考意義。
療程：
皮膚黏膜真菌感染如手足廯、面部、股廯等一般療程1-2周；甲真菌?。ɑ抑讣祝┋煶?-4周；侵襲性真菌病的抗真菌療程至少6-12周，根據(jù)患者免疫狀況、真菌種類、藥物種類調(diào)整。
①念珠菌血癥：血培養(yǎng)陰性后再用2周；骨髓炎：6-12個月；關節(jié)感染6周；其他：培養(yǎng)或血清學檢查轉(zhuǎn)陰時停藥，一般2周以上。
②隱球菌：CNS感染、重癥感染、隱球菌血癥者誘導治療2-4周，鞏固維持治療6-12周，非CNS感染者療程6-12周。
三、不同藥物用藥特點
需要關注腎功能：兩性霉素B、氟胞嘧啶、伊曲康唑、伏立康唑、特比萘芬。
需要關注肝功能：吡格類如酮康唑，特比萘芬、灰黃霉素。
①兩性霉素B：起始小劑量0.25mg/kg/d，此后每天加5mg，直至達到目標劑量20mg/d；需要避光緩慢靜滴，每次時間4-6h，含脂質(zhì)劑2-4h。給藥前需予抗組胺藥如氯丙嗪+地塞米松靜推以減少全身反應（發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛）。毒性大，主要不良反應有肝腎功能損害，低鉀血癥，血液系統(tǒng)毒性，需要監(jiān)測肝腎功能、血象、電解質(zhì)、心電圖，原本腎功能減退者，或治療中出現(xiàn)不良反應不能耐受者宜選用含脂制劑。在多數(shù)組織、體液內(nèi)濃度低，腦脊液濃度極低，治療真菌性腦膜炎需靜滴+鞘內(nèi)注射或腦室給藥。
兩性霉素含脂制劑可使輸液相關不良反應和腎毒性明顯減少，在腎組織濃度低。
②氟胞嘧啶容易耐藥，故常與兩性霉素合用治療敏感菌所致深部真菌感染。不良反應：胃腸道反應、皮疹、白細胞血小板減少、肝損、肝大、骨髓抑制、頭痛頭暈、幻覺等。孕婦不用、血液病慎用，需要監(jiān)測血藥濃度，根據(jù)腎功能減退程度調(diào)整劑量。
③酮康唑具有肝毒性，需監(jiān)測肝功能，一旦出現(xiàn)指征或肝功能異常需立即停藥，肝病患者需權(quán)衡利弊使用。
④伊曲康唑不用于心衰病史患者，不宜用于GFR＜30ml/min患者。
⑤伏立康唑?qū)δI功能要求GFR≥50ml/min。通過細胞色素P450同工酶代謝，與本途徑相關的藥物存在相互作用。
⑥卡泊芬凈不宜與環(huán)孢素同用，轉(zhuǎn)氨酶↑。米卡芬凈可能發(fā)生血管內(nèi)溶血和血紅蛋白尿，需權(quán)衡利弊。
⑦特比萘芬肝硬化或活動性肝病不宜用，GFR＜50ml/min或Cr＞300umol/L劑量減半。
⑧灰黃霉素可誘發(fā)紅斑狼瘡，需權(quán)衡利弊。
用藥特點總結(jié)：大部分抗真菌藥使用時需檢測血象、肝腎功能，部分需要監(jiān)測心電圖、尿組合、電解質(zhì)等。若出現(xiàn)腎損需減量或停藥或換藥，出現(xiàn)肝損需立即停藥，幾乎所有抗真菌藥使用時均應停止哺乳，此外透析或床邊血濾患者需根據(jù)說明書調(diào)整劑量和用藥頻率?？偟膩碚f棘白菌素類的不良反應少于其他抗真菌藥，但由于是自費藥且價格貴，加之抗真菌的療程普遍較長，故需考慮經(jīng)濟因素，權(quán)衡使用。
作 者 / 文 哥 來 源 / 掌上醫(yī)訊
