據(jù)估計(jì)，65 歲以上的美國人群在 2010~2050 年期間將翻倍；到 21 世紀(jì)中期，美國 80 歲以上人群將達(dá)到 2000 年的四倍；因此影響這一老年人群的因素變得異常重要。尤其是阿爾茨海默病、帕金森病、癡呆、認(rèn)知功能下降等神經(jīng)系統(tǒng)疾病和障礙與高齡息息相關(guān)。研究者不僅探討目前每日暴露的因素和環(huán)境（如身體活動和智力）的影響，亦研究早年暴露、影響晚年的因素。
在 2007 年 ，Rochester 大學(xué)醫(yī)學(xué)院的榮譽(yù)教授 Bernard Weiss 寫道：“長久以來人們認(rèn)為，大腦一旦接受了神經(jīng)細(xì)胞定額分配的數(shù)量后，命運(yùn)就已經(jīng)確定，但時間會穩(wěn)定的、無法避免的侵蝕著神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量。”
然而現(xiàn)在，越來越多的證據(jù)表明，高齡大腦仍具有新生神經(jīng)元及其它功能性腦細(xì)胞的能力，證據(jù)還顯示，老化腦對外界的影響（如身體活動和智力刺激）可產(chǎn)生迅速、積極的反應(yīng)。這極大的激起了人們對開發(fā)保護(hù)和增強(qiáng)老年人群神經(jīng)功能的興趣。
Weiss 教授認(rèn)為，大腦兩個最易受損傷的時期在于早年腦部發(fā)育階段和晚年機(jī)體防御和代償機(jī)制減退之時。大量證據(jù)顯示，這兩個時期存在關(guān)聯(lián)性，早年發(fā)育時期受到的損傷，也許會隱忍不發(fā)，但到晚年之后開始變得明顯。
Weiss 教授還表示，減弱的防御機(jī)制令機(jī)體更易受環(huán)境暴露的損害。伴有認(rèn)知障礙的老年人，較少被診斷為環(huán)境中化學(xué)物質(zhì)暴露，僅僅是因?yàn)檫@些物質(zhì)不會在臨床上應(yīng)用。在過去 30 年，研究已經(jīng)關(guān)注到了環(huán)境對早年發(fā)育階段的影響；然而環(huán)境中化學(xué)物質(zhì)的暴露對老化腦影響的研究較少，但目前之一方向已經(jīng)引起了關(guān)注。
神經(jīng)毒性物質(zhì)
過去 10 年前，一些研究調(diào)查了慢性低劑量的鉛暴露對成人認(rèn)知能力的影響，研究結(jié)果提示鉛在骨骼內(nèi)累積，衰老時可隨著時間四處移動，在晚年導(dǎo)致鉛暴露，對認(rèn)知功能有著負(fù)作用。
一項(xiàng)研究評估了退伍軍人標(biāo)準(zhǔn)老齡化研究（VA NAS）中的 466 名老年男性患者，這些患者曾暴露于鉛環(huán)境中（非職業(yè)原因）。這項(xiàng)研究顯示，隨訪數(shù)年后，校正了混雜因素，骨內(nèi)高含量的鉛與患者認(rèn)知能力的急劇下降具有相關(guān)性。此研究還評估了 811 名老年男性低劑量鉛暴露對自我報(bào)告的慢性應(yīng)激壓力的影響，結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)鉛暴露與認(rèn)知能力的損害相關(guān)。
其它金屬通過對腦的直接作用或影響維持神經(jīng)功能的其它器官或激素水平，對晚年神經(jīng)功能也可能產(chǎn)生負(fù)作用。譬如，鎘可引起腎病和認(rèn)知障礙。與鉛類似，鎘也可在體內(nèi)滯留（主要在腎和肝，但也見于關(guān)節(jié)和其它組織），生物半衰期長達(dá)十年。嚙齒類研究提示，鎘可與雌激素受體相互作用后干擾機(jī)體對鈣和鋅的利用，而鈣和鋅都參與神經(jīng)系統(tǒng)功能。
類似的，鉛和水銀與肝病有關(guān)，而肝病對神經(jīng)系統(tǒng)有著不良的影響。對肝腎功能有負(fù)作用的化學(xué)物質(zhì)的暴露，還可妨礙機(jī)體對環(huán)境毒素的降解和排出，因此這些化學(xué)毒素在體內(nèi)的潴留對機(jī)體防御機(jī)能下降的高齡人群來說，是個很大的問題。
圖 1.
有證據(jù)顯示，特定的金屬（如鉛、鎘）、殺蟲劑（如百草枯、代森錳）和有機(jī)溶劑（如甲苯、三氯乙烯）與帕金森病的神經(jīng)癥狀有關(guān)。許多暴露研究都為職業(yè)性，一些為急性暴露而非慢性低劑量的暴露。因此，需要大量研究確定上述物質(zhì)環(huán)境暴露在促進(jìn)帕金森病發(fā)病機(jī)制中的準(zhǔn)確作用。
證據(jù)表明，各種有機(jī)溶劑的暴露還可引起稱為“假性癡呆”的認(rèn)知障礙，假性癡呆的短暫性神經(jīng)功能障礙與癡呆相似。有機(jī)溶劑（包括甲苯）可損害色彩覺，而經(jīng)鼻暴露的有機(jī)溶劑還可損害聽力。這些化學(xué)物質(zhì)的暴露主要為職業(yè)性研究，但一些流行病學(xué)調(diào)查也顯示出環(huán)境暴露的副作用。
有機(jī)溶劑和殺蟲劑的暴露可見于任何年齡，但相關(guān)的神經(jīng)功能缺損卻與老齡后的運(yùn)動和感覺功能下降十分相似；因此可被誤診為老年性疾病如帕金森病和阿爾茨海默病。有機(jī)溶劑和殺蟲劑長期非急性的暴露，還可影響語言記憶、注意力和空間能力，但在晚年才變得明顯，易于與老齡疾病相混淆或加重了老齡疾病。
即使是輕微的環(huán)境暴露，對神經(jīng)系統(tǒng)的影響也可在晚年體現(xiàn)，這些化學(xué)物質(zhì)的暴露可能干擾了體內(nèi)激素的功能，尤其是甲狀腺激素。
激素與神經(jīng)功能關(guān)系密切，甲狀腺激素參與正常腦功能的維持。Massachusetts Amherst 大學(xué)生物系教授 R. Thomas Zoeller 說，如果在早年甲狀腺功能障礙，患者成年后可能存在認(rèn)知缺損?？紤]到晚年的神經(jīng)功能，則甲狀腺激素尤其值得關(guān)注。Zoeller 說，這些激素在不同的時期參與不同的生理功能，受到化學(xué)物質(zhì)影響后可產(chǎn)生非常輕微的亞臨床作用，而患者本人可能都察覺不到。
Weiss 說，性激素（如雄激素和雌激素）亦值得關(guān)注它們對老齡人群神經(jīng)功能的影響，性激素參與神經(jīng)新生，對成年動物具有神經(jīng)保護(hù)作用。
圖 2. 盡管過去和當(dāng)下的化學(xué)毒素暴露可影響神經(jīng)功能，但積極的身體和健康的心理對保護(hù)和促進(jìn)腦功能十分重要。
證據(jù)表明，長期暴露于有機(jī)污染物（包括二惡英、多氯聯(lián)苯、鹵系阻燃劑和殺蟲劑）之中，可經(jīng)激素介導(dǎo)，促進(jìn)肥胖和糖尿病的發(fā)生，增加心血管疾病、高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。而心血管疾病可引起記憶喪失，即血管性癡呆；腦部減少的血流剝奪了神經(jīng)細(xì)胞所需的氧氣，引起小卒中。
在廣泛使用的化學(xué)物質(zhì)的暴露（而非環(huán)境暴露）中，也存在相似的證據(jù)，譬如雙酚 A。Massachusetts Amherst 大學(xué)環(huán)境健康研究的助理教授 Laura Vandenberg 解釋說，大量動物實(shí)驗(yàn)提示，幼年暴露于雙酚 A 可產(chǎn)生代謝綜合征的表現(xiàn)。
代謝綜合征的患者，高血壓風(fēng)險(xiǎn)增高，且具有神經(jīng)負(fù)作用的風(fēng)險(xiǎn)。過重或肥胖患者、心血管疾病或糖尿病患者常難以進(jìn)行運(yùn)動鍛煉，但在晚年必須維持有氧運(yùn)動，促進(jìn)老齡腦功能。
保護(hù)因素
大量研究調(diào)查了身體活動和運(yùn)動鍛煉如何影響腦功能。伊利諾伊大學(xué) Beckman 研究所所長 Arthur Kramer 寫道：“數(shù)據(jù)提示身體活動課降低多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)，包括那些與認(rèn)知和腦功能相關(guān)的疾?。ㄈ缧呐K病、卒中和肥胖），提供獨(dú)立性和生活質(zhì)量?！?/p>
何種運(yùn)動可保護(hù)和重建腦功能是 Kramer 的研究方向之一，“有氧運(yùn)動似有正性作用”，他說。目前，Kramer 正在研究身體活動如何影響海馬的結(jié)構(gòu)和功能，海馬對記憶和儲存信息具有重要的作用。
嚙齒類研究表明，身體活動不僅可增加腦部血流，還可促進(jìn)海馬的神經(jīng)元新生、突觸可塑性、血管新生、提高神經(jīng)營養(yǎng)因子（調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞生長）的水平。
身體活動如何增加新生神經(jīng)元的生成、如何促進(jìn)記憶功能是研究的熱點(diǎn)之一，尤其是“關(guān)系綁定記憶”，即記得最近會面的朋友的姓名以及在哪里見的面；身體活動還可促進(jìn)“視覺模式分離”，即令我們區(qū)分和回憶不同的模式，增加記憶的精確性；上述兩種記憶功能都涉及海馬的齒狀回，而齒狀回易發(fā)生年齡相關(guān)的改變。
嚙齒類動物研究顯示，運(yùn)動訓(xùn)練的動物其海馬齒狀回具有 2~3 倍新生神經(jīng)元的能力。匹茲堡大學(xué)腦衰老和認(rèn)知健康實(shí)驗(yàn)室的首席科學(xué)家 Kirk Erickson 認(rèn)為，齒狀回新生樹突棘突（對學(xué)習(xí)和記憶十分重要）的增加，可能是身體運(yùn)動或有氧訓(xùn)練刺激了的結(jié)果，調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌相關(guān)蛋白（尤其是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子）的基因表達(dá)增加。他解釋說，其中的一個假說為，運(yùn)動訓(xùn)練刺激了腦部血流，增加了腦源性營養(yǎng)因子的水平。
在小鼠動物實(shí)驗(yàn)中，有氧訓(xùn)練還可改善空間記憶能力，這可能與海馬體積的增加有關(guān)。Erickson 在美國科學(xué)促進(jìn)會 2014 年年會上發(fā)言說道：“目前尚無藥物治療可重復(fù)該效應(yīng)”。
根據(jù) Kramer 和 Erickson 的研究，應(yīng)該在人群中驗(yàn)證動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，檢驗(yàn)快步走和其它有氧運(yùn)動的效應(yīng)。
身體鍛煉還可促進(jìn)血管新生，增加海馬區(qū)的血流，進(jìn)而改善認(rèn)知功能。一項(xiàng)研究采用 MRI 檢查腦血管發(fā)現(xiàn)，積極運(yùn)動的老年人（連續(xù) 10 年每周參加有氧運(yùn)動至少 180 分鐘），其腦血管的結(jié)構(gòu)與年輕人群相似。該研究的作者指出，尚不清楚這是有氧運(yùn)動導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)變化還是擁有“年輕大腦”的個體更愛參與身體活動。
Kramer 在 2013 年一篇運(yùn)動訓(xùn)練和大腦可塑性的文獻(xiàn)綜述中寫道：“總體來說，這些證據(jù)提示，運(yùn)動訓(xùn)練有益于哺乳動物的腦和認(rèn)知功能，在人群中可以轉(zhuǎn)化為減低阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)?！蹦壳斑@些作者開展的一項(xiàng)帕金森病 I/II 期臨床試驗(yàn)提示，每周三次，每次 45 分鐘的有氧運(yùn)動可顯著改善腦功能。
高齡時維持腦最優(yōu)功能的另一個重要方面，就是認(rèn)知儲備，大腦優(yōu)化表現(xiàn)和代償任何腦損傷的能力。哥倫比亞大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)系主任 Yaakov Stern 說道：“運(yùn)動改變大腦本身?！敝匾X區(qū)體積的增加時突觸可隨性和神經(jīng)血管功能增強(qiáng)的原因。
除了身體活動之外，該研究顯示智力和社會刺激也可增加腦的儲備能力或器官的生理結(jié)構(gòu)。然而，由于機(jī)制尚未完全厘清，因此無法制定干預(yù)策略，動物實(shí)驗(yàn)難以轉(zhuǎn)化成人群研究也是部分原因。
在人群中，Stern 和同事采用 MRI 研究了受試者完成認(rèn)知任務(wù)時大腦的生理變化，以及當(dāng)部分腦區(qū)失去功能、代償神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)激活時的改變。該研究嘗試解釋，為什么某些人的大腦更有效率、更具能力，代償網(wǎng)絡(luò)更為強(qiáng)大；為什么某些人在老齡時認(rèn)知儲備更多。
目前正在研究的問題之一，就是認(rèn)知彈性（采用不同方式架構(gòu)信息的能力，是分析性思維的關(guān)鍵）和腦的可塑性是否能被來自正規(guī)教育的刺激所增強(qiáng)。另一個研究方向?yàn)槔淆g腦的可塑性如何被一生中或特點(diǎn)人生階段的認(rèn)知刺激和其它因素所影響。
在一項(xiàng)新研究中，Stern 和同事計(jì)劃探討聯(lián)合身體刺激和認(rèn)知刺激是否具有附加或協(xié)同效應(yīng)。目前已十分清楚老化腦可對認(rèn)知或智力刺激產(chǎn)生積極的反應(yīng)，但游戲、迷宮或其它以及任務(wù)是否以及如何參與認(rèn)知儲備的機(jī)制仍有待研究。已有證據(jù)顯示，社會活動和智力活躍的老年人，認(rèn)知功能更佳一等。
由此可見，需要研究的問題多于答案。但目前已有的證據(jù)強(qiáng)烈支持環(huán)境因素可影響老年人群的神經(jīng)功能?；瘜W(xué)物質(zhì)的包括可對健康產(chǎn)生不良影響，而身體鍛煉和智力訓(xùn)練可促進(jìn)大腦的彈性和認(rèn)知儲備。
盡管研究者還不清楚如何進(jìn)行干預(yù)才能得到最佳效應(yīng)，但 Kramer 關(guān)于身體活動和有氧訓(xùn)練對神經(jīng)系統(tǒng)的正性效應(yīng)，令我們信服運(yùn)動訓(xùn)練至少可暫時性的逆轉(zhuǎn)老齡對認(rèn)知和腦功能的負(fù)作用。
編輯： neuro202
