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基于電診斷學(xué)與病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，可以將慢性神經(jīng)病分為原發(fā)性脫髓鞘病變或軸索病變。脫髓鞘性神經(jīng)病變可進(jìn)一步細(xì)分為遺傳性與獲得性，而這兩種類型的鑒別異常重要，因?yàn)楂@得性神經(jīng)病變通過免疫介導(dǎo)，而適于治療。近日，  Nat Rev Neurol 雜志上發(fā)表了最新綜述；詳細(xì)介紹了慢性獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病的診斷與治療方法。

要點(diǎn)解讀：

1. 慢性獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病的正確識(shí)別與診斷異常重要，因?yàn)樗麄優(yōu)槊庖呓閷?dǎo)型，適于治療；

2. 早期診斷與治療可以阻止疾病進(jìn)展以及不可逆性的繼發(fā)性軸索退行性變；

3. 如果未發(fā)現(xiàn)其它原因，慢性脫髓鞘性神經(jīng)病變常變將被診斷為 CIDP，而慢性軸索性神經(jīng)病變，通常被認(rèn)為是一種自發(fā)的、沒有合適治療方法的疾??；

4. 脫髓鞘性神經(jīng)病變的診斷通常以電診斷學(xué)研究為基礎(chǔ)，脫髓鞘病變相關(guān)的傳導(dǎo)異常比軸索退行性病變引起的傳導(dǎo)異常更嚴(yán)重。

5. 病理檢查中，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)活檢，有助于區(qū)分多灶性神經(jīng)病變以及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)疾??；感覺神經(jīng)活檢有助于輔助診斷 CIDP、抗 MAG 神經(jīng)病變或 POEMS 綜合征。

6. 血漿免疫固定電泳有助于識(shí)別抗 MAG 神經(jīng)病變與 POEMS 綜合征患者體內(nèi)單克隆丙種球蛋白的存在。

引言部分

慢性獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病的總發(fā)病率約為 6/100000，全球范圍內(nèi)累及近 420000 名患者；主要類型包括慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。–IDP）、抗髓鞘相關(guān)糖蛋白（MAG）性神經(jīng)病變，多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變（MMN）以及 POEMS 綜合征或骨硬化骨髓瘤（P-O-E-M-S 源于主要臨床特征：多發(fā)性神經(jīng)病變 /Poly-neuropathy、臟器腫大 /Organomegaly, 內(nèi)分泌失調(diào) /Endocrinopathy 或水腫 /Edema、M 蛋白及皮膚損害）。

其中 CIPD 為慢性獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病最常見的一種類型，其發(fā)病率取決于研究采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)流行病學(xué)研究結(jié)果的評(píng)估顯示，CIDP 的發(fā)病率約為 1.0-8.9/100000。其它類型獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變較為少見。所有慢性獲得性脫髓鞘性神經(jīng)病變主要影響男性，并且典型于中老年發(fā)病，但 CIDP 亦可見于兒童。CIDP 的發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，在超過 65 歲的患者中，發(fā)病率增加 1.5 倍。

不同類型的慢性獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變對(duì)不同治療方式敏感，因此臨床上對(duì)具體類型的鑒別至關(guān)重要。目前 CIDP 沒有明確的診斷學(xué)方法，臨床上通常高度懷疑那些排除了其它神經(jīng)病變?cè)虻拿撍枨始膊?CIPD，并進(jìn)行相應(yīng)治療。對(duì)于呈現(xiàn)典型電生理與臨床學(xué)特征的患者，可以進(jìn)行準(zhǔn)確的分類鑒定；但許多患者表現(xiàn)為非典型癥狀或共同的臨床特征，此時(shí)輔助檢查可能會(huì)混淆診斷結(jié)果。

例如，根據(jù) 2012 年發(fā)表文章顯示，60% 的 POEMS 綜合征患者，最開始被誤診為 CIDP。另外一項(xiàng) 2012 年納入 CIDP 患者的研究顯示，其中 17% 患者診斷結(jié)果進(jìn)行了更替。這兩項(xiàng)研究均在患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)后，才更正了診斷分類。

如果患者有神經(jīng)病變家族史，或具有脫髓鞘型腓骨肌萎縮癥 1A（CMT1A）的典型特征，如發(fā)病早、進(jìn)展緩慢、神經(jīng)纖維傳導(dǎo)減慢、足弓高聳等癥狀，則高度懷為遺傳性神經(jīng)病變。然而，遺傳性神經(jīng)病變患者具有不同的臨床癥狀，并且 CMT1 發(fā)病率近乎為 CIDP 的 5 倍，所以許多新診斷為 CIDP 的患者實(shí)際上為遺傳性神經(jīng)病變。

本文將詳細(xì)介紹目前各種慢性獲得性脫髓鞘性神經(jīng)病變的臨床癥狀、診斷方法、免疫病理及治療方式，重點(diǎn)關(guān)注它們的共同特征、獨(dú)特特點(diǎn)以及臨床治療方法（見表一）。

表一：慢性獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變的臨床癥狀與治療

脫髓鞘性與軸索性神經(jīng)病變

1. 病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：

脫髓鞘型神經(jīng)病變，以脫髓鞘或髓鞘再生相關(guān)的病理改變?yōu)樘卣?。這些改變可以通過神經(jīng)活檢檢測(cè)，但最好進(jìn)行單神經(jīng)纖維標(biāo)本的評(píng)估，因?yàn)榭梢詫?duì)脫髓鞘相關(guān)的病理改變進(jìn)行定量。大型有髓纖維髓鞘喪失以及缺乏髓鞘覆蓋的大直徑軸突存在，可提示急性脫髓鞘性疾病。脫髓鞘性疾病還存在髓鞘再生相關(guān)的改變，如雪旺細(xì)胞 “洋蔥頭樣”改變, 可偶見臘腸狀肥厚或髓鞘局灶性增厚。

2. 電診斷標(biāo)準(zhǔn)：

大型有髓纖維受累將導(dǎo)致傳導(dǎo)異常，可以通過電診斷學(xué)研究。通過對(duì)原發(fā)性軸索病變或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)疾病患者的觀察可知，相比于軸索病變，脫髓鞘神經(jīng)病變的傳導(dǎo)異常更加嚴(yán)重。

例如 CMT2（ 軸突型病變）患者，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCVs）為健康個(gè)體的 60%，提示軸突變性使傳導(dǎo)速度減慢 40%；但是 CMT1（脫髓鞘型神經(jīng)病變）患者，傳導(dǎo)速度減慢更多。

隨后一項(xiàng)研究提示，在肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），一種以軸索變性為特征的疾病中，傳導(dǎo)速度鮮少低于正常范圍下限（LLN）的 80%，而遠(yuǎn)端潛伏期或 F 波鮮少超過正常值上限的 1.25 倍。

1991 年，美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)（AAN） 提出了 CIDP 診斷標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅 / CMAP（軸突完整性檢測(cè)方法）超過正常下限 80% 時(shí)，傳導(dǎo)速度需低于正常下限的 80%； CMAP 波幅低于正常的 80% 時(shí)，傳導(dǎo)速度需要低于正常下限的 70%。

隨后提出的脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變的電診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常根據(jù) AAN 標(biāo)準(zhǔn)，但是脫髓鞘異常的數(shù)目、分布與類型不同，所以標(biāo)準(zhǔn)的敏感性與特異性變化較大。其中最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，至少需要 5 項(xiàng)脫髓鞘異常，而最寬松的標(biāo)準(zhǔn)只需要一項(xiàng)脫髓鞘異常的存在，前提是未發(fā)現(xiàn)其他神經(jīng)病變病因。

目前的標(biāo)準(zhǔn)沒有指定神經(jīng)與四肢檢測(cè)數(shù)目，盡管診斷率通常隨神經(jīng)檢測(cè)數(shù)目的增加而增加。沒有診斷標(biāo)準(zhǔn)被前瞻性研究所檢測(cè)。目前，大多廣泛接受的電診斷標(biāo)準(zhǔn)，為歐洲聯(lián)合神經(jīng)學(xué)會(huì)和外周神經(jīng)學(xué)會(huì)（EFNS-PNS）推薦的版本，要求至少兩根神經(jīng)脫髓鞘異常, 方可為確定的或很可能的 CIDP；而一根神經(jīng)脫髓鞘異常，則為可能的 CIDP。

近期在英格蘭東南部開展的一項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，77% 的患者滿足 EFNP-PNS 提出的確定性 CIDP 標(biāo)準(zhǔn)，9% 為很很可能性 CIDP，15% 的患者為可能性 CIDP。

值得注意的是，電診斷學(xué)研究是脫髓鞘病變的非直接性檢測(cè)手段，并且敏感性與特異性受到一系列因素的限制。例如，感覺神經(jīng)對(duì)傳導(dǎo)研究敏感性較低，而脫髓鞘與軸索變性可導(dǎo)致早期潛在的感覺喪失。另外，電診斷學(xué)無法檢測(cè)近端神經(jīng)節(jié)段脫髓鞘。

對(duì)于電診斷學(xué)結(jié)果不顯著的患者，聯(lián)合病理學(xué)檢查（神經(jīng)活檢）有助于區(qū)分原發(fā)性脫髓鞘性或軸索性神經(jīng)病變。在納入 146 名患者的回顧性研究中，基于神經(jīng)活檢技術(shù)明確鑒定出 CIDP 患者的比例為 12%。腓腸神經(jīng)活檢對(duì)感覺性 CIDP 的診斷尤為重要，因?yàn)楦杏X神經(jīng)的傳導(dǎo)研究并不可靠。

臨床癥狀與診斷

（一）CIDP

1. 疾病描述：

Dyck 博士首先提出“慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病”這一命名，用于總結(jié) CIDP 關(guān)鍵的臨床與病理特征。在早期報(bào)告中，由于疾病的復(fù)發(fā)過程以及對(duì)皮質(zhì)類固醇反應(yīng)的特質(zhì)，而被認(rèn)為涉及炎癥機(jī)制。另外，廣泛認(rèn)為 CIDP 涉及細(xì)胞與體液機(jī)制，雖然具體機(jī)制尚不明確。

對(duì) CIDP 的診斷多基于臨床癥狀，以及電診斷學(xué)或神經(jīng)活檢顯示的脫髓鞘證據(jù)，同時(shí)缺少其它導(dǎo)致脫髓鞘的病因（圖一，表二）。

圖一：慢性獲得性脫髓鞘性神經(jīng)病變的診斷順序。依據(jù)電診斷學(xué)研究、活檢、血清標(biāo)志物與抗體檢測(cè)，可以獲得疾病的分類診斷。（MAG 抗髓鞘相關(guān)糖蛋白）

臨床上 CIDP 具有不同癥狀，需要通過脫髓鞘周圍神經(jīng)病變的數(shù)目與分布來確定。近 50% 患者有典型臨床特征，包括對(duì)稱性近端無力；深腱反應(yīng)缺失；感覺喪失累及遠(yuǎn)端大纖維。

非典型或少見的臨床特征包括：遠(yuǎn)端或主要感覺纖維的神經(jīng)病變，也稱為遠(yuǎn)端獲得性對(duì)稱性脫髓鞘病變（DADS、見于 24-35% 的病例）；以及非對(duì)稱性或多灶性神經(jīng)病變，稱為多灶性獲得性脫髓鞘性感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)?。∕ADSAM）或劉易斯薩姆納綜合征（見于 8-15% 的病例）。

偶爾，患者表現(xiàn)出更嚴(yán)格的或區(qū)域癥狀例如：腰骶神經(jīng)病變、上肢或臂叢神經(jīng)病變、單發(fā)性神經(jīng)病變、顱神經(jīng)病變或純粹感覺神經(jīng)病變。疾病病程可以為單相性，緩解復(fù)發(fā)型或進(jìn)展型，老年患者更容易為慢性進(jìn)展性 CIDP。

在輔助實(shí)驗(yàn)室研究中，腦脊液（CSF）內(nèi)蛋白濃度升高的報(bào)道，占所有 CIDP 患者的 77-95%，占感覺性 CIDP 患者的 73%，但在多灶性 CIDP 中僅占 34%。

MRI 研究中，近一半的患者，尤其患有慢性疾病者，神經(jīng)根或臂叢、腰骶叢處成像顯示有局灶性放大、異常信號(hào)或輕度對(duì)比增長(zhǎng)。一些病例中，超聲顯示有多發(fā)性神經(jīng)擴(kuò)增。在其他典型 CIDP 患者子集中，血檢顯示存在有非惡性的 IgG 或 IgA 單克隆丙種球蛋白，但意義不明（MGUS）。

這種情況下需要與其它與 IgG 或 IgA 相關(guān)的神經(jīng)病變綜合征相鑒別，包括 POEMS 綜合征、；原發(fā)性淀粉樣病變、冷球蛋白血癥。在一些患者中，血清 IgM 呈多克隆升高。

2. 鑒別診斷：

除抗 MAG 神經(jīng)病變、POEMS 綜合征或 MMN 外，乙胺碘呋酮等藥物也可以產(chǎn)生類似于 CIDP 的脫髓鞘病變。原發(fā)型軸索病變患者，如血管炎或遺傳性淀粉變性，偶爾能夠表現(xiàn)出脫髓鞘范圍的電診斷學(xué)異常。

CIDP 患者還可以合并 CMT1 或糖尿病性神經(jīng)病變，在糖尿病性神經(jīng)病變或快速進(jìn)展性 CMT1 患者中，存在多發(fā)性脫髓鞘范圍電診斷學(xué)異常，可以警示 CIDP 的存在。如果患者對(duì)治療不起反應(yīng)，需要考慮其它原因，如血管炎或淀粉樣變性，而這些疾病可以通過神經(jīng)或肌肉活檢診斷。

3. 免疫病理學(xué)：

CIDP 患者的活檢研究顯示，存在脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷伴有脫髓鞘與軸索病變。脊髓根或背根神經(jīng)節(jié)處的局灶性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象，存在于近一半的病例中。

在少數(shù)情況下，神經(jīng)活檢顯示血管周圍間隙或神經(jīng)束膜、外膜處單核細(xì)胞的數(shù)目改變。巨噬細(xì)胞，主要的炎癥細(xì)胞，可在血管周圍聚集增加或彌漫于神經(jīng)束膜、神經(jīng)內(nèi)膜。根據(jù)超聲研究顯示，巨噬細(xì)胞偶爾侵入雪旺細(xì)胞膜并剝離髓鞘。

表二：不同診斷研究中發(fā)現(xiàn)的典型異常特征

注：SGPG 硫化葡萄糖醛酸基紅細(xì)胞糖苷脂

（二）抗 MAG 神經(jīng)病變

1. 疾病描述：

1980 年，Latov 博士及其同事描述了一種獨(dú)特的臨床綜合征,IgM 副蛋白與外周神經(jīng)髓鞘以及 MAG 反應(yīng)，從而導(dǎo)致神經(jīng)病變。典型抗 MAG 神經(jīng)病變的癥狀，主要為遠(yuǎn)端、大型感覺纖維共濟(jì)失調(diào)性神經(jīng)病變，類似于 CIDP 中 DADS 表型；一些患者還存在上肢神經(jīng)性震顫。

抗 MAG 神經(jīng)病變，典型進(jìn)程可持續(xù)數(shù)年或數(shù)十年，但是進(jìn)展率不同，神經(jīng)病變可以在很長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定，或是突然快速進(jìn)展，伴無力與乏力增加。

在電診斷學(xué)研究中，抗 MAG 神經(jīng)病變的患者，遠(yuǎn)端潛伏期常不成比例性延長(zhǎng)，可能反應(yīng)相比于 CIDP 或 CMT1A，抗 MAG 神經(jīng)病變患者，遠(yuǎn)端神經(jīng)病變受累更嚴(yán)重。另外近 90% 抗 MAG 神經(jīng)病變患，CSF 蛋白濃度升高但細(xì)胞計(jì)數(shù)正常 ( 腦脊液蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象 )。

抗 MAG 神經(jīng)病變非典型特征包括：無力以及小纖維神經(jīng)病變。在少數(shù)病例中，除脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病變外，患者有原發(fā)性淀粉樣變性或與單克隆丙種球蛋白相關(guān)的冷球蛋白血癥性血管炎。

2. 抗 MAG 抗體的檢測(cè)：

抗 MAG 抗體一般表現(xiàn)為 IgM 單克隆丙種球蛋白，盡管一些罕見病例中副蛋白濃度過低而無法通過常規(guī)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)。另外抗 MAG 抗體還可以早于神經(jīng)病變癥狀出現(xiàn)。

在正常個(gè)體或其它類型神經(jīng)病變患者中，可以出現(xiàn)抗 MAG 抗體 IgM 滴度輕度升高，但是滴度顯著升高與抗 MAG 神經(jīng)病變的臨床典型癥狀密切相關(guān)。在無法確定病例中，如果神經(jīng)活檢顯示髓鞘外 IgM 沉淀，則可以確診。

大多有 IgM 型抗 MAG M 蛋白的患者，為良性單克隆丙種球蛋白病，但是 12-35% 的患者為華氏巨球蛋白血癥、B 細(xì)胞淋巴瘤，需要通過骨髓活檢來診斷。相比于大多華氏巨球蛋白血癥患者，抗 MAG 神經(jīng)病變患者的 IgM 濃度較低，并且主要伴有神經(jīng)病變癥狀而非系統(tǒng)性癥狀。常規(guī)血清蛋白電泳可能漏診單克隆蛋白，因此需要通過免疫固定電泳來檢測(cè)。

近 50% 神經(jīng)病變伴 IgM 單克隆丙種球蛋白的患者中存在有抗 MAG 抗體。其它 IgM 單克隆丙種球蛋白相關(guān)的神經(jīng)病變綜合征包括：與反應(yīng)性 GD1 神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)的共濟(jì)失調(diào)性感覺神經(jīng)病變，以及存在抗 GM1 神經(jīng)節(jié)苷酯單克隆 IgM 抗體的 MMN。

單克隆 IgM 抗硫酯抗體與感覺神經(jīng)病變相關(guān)，但是特異性較低，因?yàn)樯窠?jīng)病變可能是脫髓鞘性、軸索病變、累及小纖維，其中一些與 MAG 有交叉反應(yīng)。在沒有抗神經(jīng)抗體活性的病例中，神經(jīng)病變可能歸為冷球蛋白血癥，原發(fā)性淀粉樣變性， CIDP ，或者與單克隆丙種球蛋白無關(guān)的疾病。

3. 免疫病理：

通常認(rèn)為抗 MAG 神經(jīng)病變中，外周神經(jīng)的破壞由抗 MAG 抗體介導(dǎo)。病理學(xué)研究顯示有脫髓鞘伴有髓軸索喪失，以及髓鞘外單克隆 IgM 與 C3d 沉積。M 蛋白以及補(bǔ)體激活蛋白沉淀，共定位于髓鞘分裂區(qū)域。試驗(yàn)動(dòng)物被動(dòng)注入 IgM 抗體，可以重現(xiàn)神經(jīng)病變的基本特征。

（三）多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變

1. 疾病描述：

1982 年，Rowland 等研究者首次報(bào)道了一名有類似于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 (MND) 癥狀伴 IgM 單克隆丙種球蛋白的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變患者。隨后研究證明有一些患者，臨床上以多灶性無力伴運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯為特征。而 1988 年首次提出“多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病”這一命名，并且認(rèn)為 MMN 與抗 GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂 IgM 抗體相關(guān)。

MMN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為，兩根或更多神經(jīng)無力伴運(yùn)動(dòng)神經(jīng)常見受壓部位外的多個(gè)（≥2）神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，缺少明確上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元體征或顯著的感覺喪失，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)正常。

回顧性研究顯示，在 66–79% 患者的無力源于上肢而非下肢，并且 87-95% 的患者始于上肢或下肢遠(yuǎn)端。輕度感覺喪失見于 20% 的患者。如果不給予治療，疾病經(jīng)常進(jìn)展緩慢，或呈逐步進(jìn)展方式。在更嚴(yán)重病例中，感覺神經(jīng)可能在疾病晚期受累，MMN 與 CIDP 中的 MADSAM 亞型界限模糊。疾病可以涉及顱神經(jīng)，但不太常見。

2. 傳導(dǎo)阻滯：

傳導(dǎo)阻滯是 MMN 的特征，但并非一直出現(xiàn)。一項(xiàng)納入 33 名 MMN 患者的回顧性研究顯示，其中僅 20 名患者有傳導(dǎo)阻滯。但兩組患者在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)，受影響肌肉與神經(jīng)的分布、數(shù)目，進(jìn)展，對(duì)治療的反應(yīng)性以及實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果（包括抗 GM1 抗體滴度與 CSF 分析）等方面均沒有差異。

但在一些其它典型 MMN 疾病的患者中，神經(jīng)傳導(dǎo)研究?jī)H顯示軸索退行性改變，與 MND 相似。其它患者中，可以存在脫髓鞘改變，類似于 CIDP。壓迫位點(diǎn)傳導(dǎo)阻滯的患者，可能被誤診為多發(fā)性壓迫性神經(jīng)病變。而 MMN 與 MND 的區(qū)別在于，后者即使臨床上未受累的肌肉也存在失神經(jīng)電位。

MMN 的 MRI 成像顯示，50% 患者臂叢與前臂神經(jīng)出現(xiàn)不對(duì)稱性水腫以及高信號(hào)強(qiáng)度，而超聲可以顯示有多發(fā)性神經(jīng)擴(kuò)增。另外運(yùn)動(dòng)神經(jīng)活檢研究有助于區(qū)分 MMN 與 MND，在 MMN 患者中可見再生神經(jīng)簇?cái)?shù)目增加，而 MND 中不存在這個(gè)現(xiàn)象。目前明確的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)活檢位點(diǎn)包括：大腿股薄肌閉孔神經(jīng)運(yùn)動(dòng)支，或是前臂旋前圓肌正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)支。

3. 免疫病理檢測(cè)：

近 50% 的 MMN 患者，抗 GM1 IgM 抗體滴度升高。雖然滴度的輕度增高可見于其它神經(jīng)病變綜合征患者，但顯著升高特異性見于 MMN 患者。1/3 的 MMN 患者，腦脊液內(nèi)蛋白濃度輕度升高?？?GM1 抗體通常為多克隆，但也可以為單克隆丙種球蛋白，并且通常不是惡性疾病的標(biāo)志；盡管有時(shí)與巨球蛋白血癥或 B 淋巴細(xì)胞瘤相關(guān)。

MMN 可以定位于軸索與髓鞘。對(duì) 5 名患者進(jìn)行尸檢，其中包括 2 名伴 IgM 單克隆丙種球蛋白患者，結(jié)果顯示前根軸索變性并發(fā)脫髓鞘，同時(shí)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損失。一些 MMN 患者可見 IgM 沉積與淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

另外，Taylor 博士發(fā)現(xiàn)，MMN 患者有多灶性纖維喪失，并且纖維髓鞘再生頻率增加。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的活檢顯示，與 MND 患者相比，6 名 MMN 患者均出現(xiàn)再生神經(jīng)簇?cái)?shù)目的增加。6 名運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變患者中，3 名顯示有脫髓鞘證據(jù)。

運(yùn)動(dòng)軸索神經(jīng)病變伴抗 GM1 IgM 抗體滴度升高的患者，超聲成像顯示軸索周圍存在巨噬細(xì)胞，神經(jīng)纖維處有 IgM 沉積與補(bǔ)體活化產(chǎn)物。MMN 患者的腓腸神經(jīng)活檢，通常顯示為輕度異常，伴有軸索變性聯(lián)合脫髓鞘與髓鞘再生的證據(jù)。

（四）POEMS 綜合征

1. 疾病描述：

POEMS 綜合征患者，通常有脫髓鞘性神經(jīng)病變以及 IgG 或 IgA λ型單克隆丙種球蛋白。該疾病首次于 1956 年由 Crow 提出，隨后被稱為 Crow-Fukase 綜合征。

對(duì)稱性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變伴進(jìn)展性無力與感覺喪失，是 POEMS 綜合征的典型特征。76% 的 POEMS 患者報(bào)道有嚴(yán)重腿痛，而 CIDP 中僅 7% 的患者有腿痛癥狀。POEMS 患者全身特征包括：肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、糖尿病或糖耐量異常、男性乳房發(fā)育、陽痿、甲減、色素沉著、皮膚增厚、血管瘤、血管神經(jīng)性水腫、腹水、視神經(jīng)乳頭水腫、血小板增多、真性紅細(xì)胞增多、胸腔積液。

2. 電診斷學(xué)與實(shí)驗(yàn)室研究：

電診斷學(xué)顯示有脫髓鞘伴軸索喪失，2/3 的患者滿足 EFNS-PNS 脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變標(biāo)準(zhǔn)。相比于 CIDP 患者來說，POEMS 綜合征患者電診斷學(xué)改變更統(tǒng)一。腦脊液研究顯示有蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象。POEMS 的單克隆蛋白主要為 IgG 或 IgA λ輕鏈，偶見游離輕鏈。

POEMS 綜合征，通常與骨硬化性骨髓瘤相關(guān)，偶爾與 MGUS（意義未明的單克隆免疫球蛋白癥）或 castleman 病相關(guān)。成骨性病變通常為無痛性的，常規(guī)骨掃描通常不易發(fā)現(xiàn)，最好通過計(jì)算機(jī)斷層掃描或 PET/CT 技術(shù)檢測(cè)。血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平通常升高，是一項(xiàng)有助于區(qū)別 POEMS 與其它單克隆丙種球蛋白相關(guān)的神經(jīng)病變綜合癥的指標(biāo)。

3. 免疫病理學(xué)：

POEMS 綜合征患者的尸檢研究顯示，脊神經(jīng)根處脫髓鞘現(xiàn)象較軸索變性突出，偶見神經(jīng)根血管周圍 T 淋巴細(xì)胞，以及神經(jīng)內(nèi)膜水腫，另外，偶見神經(jīng)內(nèi)膜與外膜的微血管改變。腓腸肌活檢顯示有脫髓鞘伴繼發(fā)性軸索變性。不同于 CIDP 患者，POEMS 患者沒有巨噬細(xì)胞相關(guān)的脫髓鞘特征。血管通透性增加導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)膜水腫，從而有可能導(dǎo)致 VEGF 與其它細(xì)胞因子的增加，而被認(rèn)為參與 POEMS 綜合征病理生理機(jī)制。

治療

（一）CIDP：

慢性獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病的常見治療方法見于表一。CIDP 公認(rèn)的治療方法包括：糖皮質(zhì)激素、靜注免疫球蛋白 (IVIg) 與血漿置換。前瞻性研究顯示，血漿置換療法的有效率為 53-80%，糖皮質(zhì)激素有效率為 40-60%，IVIg 有效率為 54-63%。

在比較試驗(yàn)中，IVIg 與血漿置換療效相當(dāng)。而在一項(xiàng)比較 IVIg 與靜注甲基強(qiáng)的松龍的比較試驗(yàn)顯示，6 個(gè)月治療研究中，IVIg 組僅 13% 的患者因?yàn)闊o法耐受或缺少療效而放棄治療，但甲基強(qiáng)的松龍組有 52% 的患者中斷治療。糖皮質(zhì)激素可以導(dǎo)致 25% 的患者病情惡化。

在一項(xiàng)回顧性研究中，每種主要治療方式的反應(yīng)率相似：39-69% 的患者對(duì)一線治療方式起反應(yīng)，66-87% 的患者對(duì)替換治療起反應(yīng)。25% 對(duì)傳統(tǒng)治療方式無反應(yīng)的患者，報(bào)道稱對(duì)其它免疫抑制藥物起反應(yīng)，如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、環(huán)孢素、甲氨蝶呤、利妥昔單抗、IFN-α或 IFN-β（干擾素）等。

對(duì)治療起反應(yīng)的患者，可以在幾個(gè)月內(nèi)逐漸發(fā)生改善，并且通常持續(xù)治療。標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后檢測(cè)方法，如醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)肌肉量表、手握力、INCAT（炎癥性神經(jīng)病變?cè)蚺c治療）殘疾量表、定時(shí) 10m 步行測(cè)試、R-ODS（Rasch 整體殘疾量表）可以用于隨訪患者對(duì)治療的反應(yīng)性?；仡櫺匝芯匡@示，IVIg 治療的復(fù)發(fā)率為 45% 而糖皮質(zhì)激素為 50%。

嚴(yán)重軸索變性患者的改善與再生有限。根據(jù)一項(xiàng)回顧性研究顯示，40-60% 的患者需要持續(xù)或維持治療。IVIg 治療可以阻止進(jìn)一步惡化，并且沒有顯著不良事件。長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素治療的副作用包括：肥胖、胰島素抵抗、糖耐量異常、血脂異常與血壓升高，可以聯(lián)合增加心腦血管風(fēng)險(xiǎn)，以及骨質(zhì)疏松并發(fā)骨折或骨壞死（影響 30-50% 的患者）與感染、皮膚惡性腫瘤、胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

（二）抗 MAG 神經(jīng)病變：

類固醇藥物對(duì)抗 MAG 神經(jīng)病變無效，并且 IVIg 與血漿置換通常不能得到長(zhǎng)期改善。細(xì)胞毒性劑，如苯丁酸氮芥，環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱，靶向作用于 B 細(xì)胞并降低 IgM 副蛋白濃度，可能有療效，但考慮到可能需要數(shù)年到數(shù)十年的延長(zhǎng)或重復(fù)治療，藥物的累積毒性限制了使用。

有報(bào)道稱，利妥昔單抗一種靶向作用于 CD20（定位于 B 細(xì)胞上）的單克隆抗體，具有療效。利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱，可能對(duì)利妥昔單抗單獨(dú)治療不起反應(yīng)的患者有益。IgM 一旦降低，通過利妥昔單抗的重復(fù)治療，可以將其維持在較低水平。

一項(xiàng)研究隨機(jī)分配 26 名患者到利妥昔單抗組或安慰劑組。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，利妥昔單抗組患者的限時(shí) 10m 步行測(cè)試有顯著改善，并且 4 名患者（4/13）INCAT 殘疾量表得分改善≥1 分。在另一項(xiàng)納入 54 名患者的研究中，利妥昔單抗組 INCAT 殘疾量表改善≥2 分的患者人數(shù)高于安慰劑組，并且利妥昔單抗組患者自我評(píng)估量表以及 36 項(xiàng)簡(jiǎn)易問卷調(diào)查得分顯著升高。然而，沒有研究在主要終點(diǎn)事件上達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

相比于抗 MAG 抗體滴度測(cè)定，血清 IgM 濃度是一項(xiàng)更可靠的血液學(xué)指標(biāo)，因?yàn)榭贵w滴度呈指數(shù)改變，并且與抗體濃度間沒有線性關(guān)系，除非能夠讀出患者滴定曲線的線性部分。

臨床癥狀改善，通常與血清 IgM 下降至少 50% 相關(guān)。一些患者可能也涉及抗 MAG 抗體以外的因素，因?yàn)槔孜魡慰古紶枙?huì)導(dǎo)致神經(jīng)病變惡化，而其他患者卻表現(xiàn)為迅速的改善；這可能由于細(xì)胞因子或血神經(jīng)屏障的影響。

（三）多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變：

MMN 廣為接受的治療方法為 IVIg，它的效果被許多研究證明，并且對(duì) 78-94% 的患者有效。糖皮質(zhì)激素與血漿置換，未顯示出療效，可能反而加重 MMN 患者神經(jīng)病變。環(huán)磷酰胺顯示有一定的改善，但是藥物累積毒性限制了它的使用。使用 IVIg 維持治療，可以阻止病情進(jìn)展，盡管最佳劑量與頻率需要根據(jù)患者個(gè)體化情況而制定。

（四）POEMS 綜合征：

POEMS 綜合征患者的中位生存期約 14 年。這種疾病的治療主要針對(duì)潛在的骨髓瘤。放射治療對(duì)孤立性漿細(xì)胞瘤有效。至今未知，沒有為止沒有開展安慰劑對(duì)照研究，但是全身性治療可能有效。目前，POEMS 綜合征治療經(jīng)驗(yàn)主要局限于烷化劑聯(lián)合外周血干細(xì)胞移植，以及來那度胺聯(lián)合地塞米松。

5 名接受自體干細(xì)胞移植的 POEMS 綜合征患者，在 6 個(gè)月與 12 個(gè)月時(shí)，均報(bào)道有殘疾得分、強(qiáng)度、神經(jīng)傳導(dǎo)改善。在近期對(duì) 51 名使用來那度胺患者的系統(tǒng)性回顧發(fā)現(xiàn)，12 個(gè)月無進(jìn)展生存期為 93.9%，92% 的患者神經(jīng)病變改善，8% 患者穩(wěn)定。

結(jié)論：

獲得性慢性脫髓鞘性神經(jīng)病變，包括 CIDP、MMN、抗 MAG 神經(jīng)病變以及 POEMS 綜合征。它們的診斷主要依據(jù)臨床癥狀、電診斷學(xué)發(fā)現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查以及神經(jīng)活檢結(jié)果。

CIDP 的典型臨床特征為近端或遠(yuǎn)端無力，感覺喪失累積大纖維；MMN 為多灶性運(yùn)動(dòng)無力；POEMS 綜合癥與抗 MAG 神經(jīng)病變主要為遠(yuǎn)端感覺神經(jīng)病變?？紤]到癥狀重疊，CIDP 可能有遠(yuǎn)端或多灶性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變。異常性疼痛與多器官疾病，則考慮為 POEMS 綜合征。

根據(jù)電診斷學(xué)研究，脫髓鞘改變典型發(fā)生于多灶性 CIDP 患者中，抗 MAG 神經(jīng)病變遠(yuǎn)端加重，而 POEMS 綜合征的表現(xiàn)更加統(tǒng)一。MMN 以多灶性運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯為特征。

對(duì)患者進(jìn)行血清與尿液免疫固定電泳的常規(guī)篩查。IgM 單克隆丙種球蛋白的存在，提示應(yīng)該進(jìn)一步檢測(cè)抗 MAG 抗體，如果抗體同樣存在，則可確診為抗 MAG 神經(jīng)病變。IgA 或 IgG λ型單克隆丙種球蛋白或游離輕鏈的存在，提醒臨床醫(yī)生考慮 POEMS 綜合征的可能性，而 IgA 或 IgG κ型 MGUS 通常提示 CIDP。

CIDP 的一線治療藥物包括 IVIg，皮質(zhì)類固醇激素與血漿置換。MMN 主要使用 IVIg 治療?？?MAG 神經(jīng)病變的一線治療藥物為利妥昔單抗。POEMS 綜合征使用放療、化療或干細(xì)胞移植。

由于 CIDP 沒有明確可用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此對(duì)一線治療藥物不起反應(yīng)的患者需要重新考慮疾病分類。其它可能病因的輔助研究，包括遺傳性神經(jīng)病變的 DNA 研究或淀粉樣病變、血管炎的神經(jīng)與肌肉活檢，可以考慮在化療開始前使用。

成像技術(shù)的進(jìn)展，可以發(fā)現(xiàn)外周神經(jīng)的炎癥改變，或 CIDP 的血清學(xué)檢查有助于區(qū)分炎癥性與非炎癥性神經(jīng)病變，檢測(cè)疾病活動(dòng)并改善 CIDP 的診斷。

靶向作用于巨噬細(xì)胞或 B 細(xì)胞受體相關(guān)激酶的抗炎藥物，是一種具有前景的新型治療方式，可能對(duì)一些慢性免疫介導(dǎo)的脫髓鞘性神經(jīng)病變有效。