Alzheimer 病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展
山東省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科
閆鵬 杜怡峰
阿爾茨海默病 (Alzheimer’s Disease ,AD) 以潛隱性起病、癡呆緩慢進(jìn)行性加重為特征，以神經(jīng)元變性、丟失引起的腦萎縮，老年斑 (SP) 和神經(jīng)元纖維纏結(jié) (neurofibrillar tangles ,NFT) 為主要病理改變[1.2]，而這些病理改變主要集中在頂葉、顳葉、額葉聯(lián)合區(qū)等，如大腦皮層、海馬以及基底前腦。隨著世界人口趨向老齡化，AD 患者的數(shù)量在顯著增加,AD 也越來越受到廣泛的關(guān)注。近幾年有關(guān)人員進(jìn)行了大量關(guān)于 AD 發(fā)病機(jī)制的研究，取得了顯著的進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。
一、A?及 tau 蛋白相關(guān)機(jī)制
1、?淀粉樣蛋白（Amyloid protein,A?）沉積
AD 病因及發(fā)病機(jī)制迄今尚不明確，可能為多因素參與 (如遺傳、環(huán)境、老齡、代謝、頭部外傷史、雌激素缺乏等)，通過多種途徑所致的慢性復(fù)雜的病理過程。但已有的證據(jù)表明 A?沉積在 AD 的發(fā)病中起著至關(guān)重要的起始及樞紐作用，且此學(xué)說也已被大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可。
正常情況下，神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生低濃度 A?，A?來源于淀粉樣前體蛋白 (amyloid precursor protein，APP) 的水解。APP 的分解途徑有“分泌酶分解途徑”和“溶酶體分解途徑”[3]，分泌酶分解途徑發(fā)生在細(xì)胞膜表面，共有 3 條途徑，分別由分泌酶 a、?、y 作用完成。A?PP 是一種跨膜糖蛋白，正常情況下被 a 分泌酶水解，生成可溶性分泌型 APP（sA?PP），sA?PP 可由組織正常分泌，它可以刺激細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞間和基質(zhì)的黏附，保護(hù)神經(jīng)元免受興奮性毒素和氧化反應(yīng)損傷。?和 y 分泌酶可分別在細(xì)胞膜外或跨膜部分將 A?PP 水解成一完整長度的可溶性 A，溶解狀 A?PP 通過 G 蛋白干預(yù)細(xì)胞內(nèi)信號過程，增加微管相關(guān)蛋白激酶的活性。不同因素都可以影響 A?PP 的水解方式。通過調(diào)節(jié) A?PP 的 3 條途徑，如增加 a 分泌酶的活性、減少?和 y 分泌酶途徑，可以減輕 A?神經(jīng)毒性作用。此外，發(fā)生 APP 基因突變及過表達(dá)時，可以擾亂自身的調(diào)節(jié)機(jī)制，當(dāng) APP 表達(dá)超過其正常途徑的代謝能力時，可導(dǎo)致 APP 通過其他途徑如溶酶體途徑分解，產(chǎn)生大量 A?，腦間質(zhì)進(jìn)行性堆積不溶解的 A?沉積形成彌散斑塊 [4] 從而在 AD 形成的病理過程中發(fā)揮作用。A?能自發(fā)快速聚集形成?- 片層折疊結(jié)構(gòu)，進(jìn)而形成纖維沉積導(dǎo)致 SP 發(fā)生，所以 A?是 SP 的核心物質(zhì)。一般認(rèn)為 A?濃度過高、?折疊和纖維形成是具有神經(jīng)毒性作用的基礎(chǔ)。
腦內(nèi) A?作為一種炎癥刺激因子，可以活化補(bǔ)體、觸發(fā)膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)變化，釋放強(qiáng)烈的神經(jīng)毒性產(chǎn)物如氧自由基、過量谷氨酸鹽及細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子等炎性蛋白的表達(dá) [5]。其中氧自由基可引起細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化物生成增多，破壞細(xì)胞膜功能，使細(xì)胞膜通透性增加，細(xì)胞外鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，激活鈣依賴性蛋白酶、脂酶、激酶，使細(xì)胞內(nèi)自由基生成增多，這些坃能損傷細(xì)胞器、細(xì)胞膜和細(xì)胞骨架，從而引起細(xì)胞死亡 [6]。此外，自由基還可激活小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)而加劇氧化應(yīng)激，A?是氧化應(yīng)激與 AD 腦神經(jīng)細(xì)胞死亡之間的耦聯(lián)分子。自由基還可促進(jìn) APP 裂解生成 A?增加，二者具有相互促進(jìn)效應(yīng) [7]。
2、tau 蛋白與神經(jīng)元纖維纏結(jié)
除上述中由 A?沉積形成的 SP 外，NFT 是 AD 的另外一個主要損傷，它是由神經(jīng)原纖維異常聚集而形成的，其主要成分是以成對雙螺旋絲樣結(jié)構(gòu)（paired helical filament,PHF）形成聚集的異常磷酸化的 tau 蛋白。tau 蛋白是人腦中正常存在的磷蛋白，相對分子量 50000-65000，正常的 tau 蛋白位于軸索中和神經(jīng)元胞體。人 tau 蛋白的基因定位于 17 號染色體 17q21, 通過不同的 mRNA 剪切方式可產(chǎn)生從 351 到 441 個氨基酸的 6 種不同長短的異形體。在體內(nèi) tau 蛋白可穩(wěn)定已組裝的微管，在微管間形成橫橋連接相同的微管，并同其他細(xì)胞骨架系統(tǒng)一起保障細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸。當(dāng) tau 蛋白發(fā)生高度磷酸化、異常糖基化、異常糖化以及泛素蛋白化時,tau 蛋白失去對穩(wěn)定微管的束縛, 神經(jīng)纖維退化, 產(chǎn)生 AD[8]。
二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙
AD 患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙是重要的病理特征。其中膽堿能損傷學(xué)說是目前較為公認(rèn)的：AD 患者皮質(zhì)的膽堿能系統(tǒng)發(fā)生嚴(yán)重的潰變，引起學(xué)習(xí)記憶減退和認(rèn)知障礙，產(chǎn)生癡呆癥狀 [9]。正常基底前腦的膽堿能神經(jīng)元（主要位于基底核、斜角帶核和內(nèi)側(cè)隔核）合成大量乙酰膽堿經(jīng)投射纖維輸送至大腦皮質(zhì)和海馬，乙酰膽堿被認(rèn)為與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)，而海馬是學(xué)習(xí)記憶的重要解剖基礎(chǔ)，前腦膽堿能神經(jīng)元的退變以及皮質(zhì)和海馬 Ach 的減少是 AD 的突出特征，從而導(dǎo)致以記憶和識別功能障礙為主的多種臨床表現(xiàn)。在 APP23 轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)存在膽堿能的變化 [10]。同時實(shí)驗(yàn)表明, 膽堿酯酶抑制劑對 AD 的治療具有長期穩(wěn)定的效果 [11]。神經(jīng)化學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，乙酰膽堿改變區(qū)域有選擇性，在 AD 患者腦中，膽堿能系統(tǒng)中有關(guān)酶亦有受累，顳中回、頂葉和額葉皮質(zhì)及海馬中的膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶（ChAT）活性明顯低下，而在腦干、小腦、中央前后回和枕葉皮質(zhì)其水平正常；基底前腦（如 Meynert 氏核和 Broca 氏斜角區(qū)）中的膽堿能神經(jīng)元變性丟失，乙酰膽堿酯酶（AchE）活性降低。丁酰膽堿酯酶（BuChE）在正常人腦中含量很少，但在 AD 患者腦中卻有明顯增加。目前認(rèn)為腦內(nèi) BuChE 活性增加與 AD 的進(jìn)展和認(rèn)知功能損害有關(guān)。
此外，大量研究證實(shí)在正常人基底前腦膽堿能神經(jīng)支配的靶區(qū)，如大腦皮質(zhì)和海馬等區(qū)域都有高濃度的 NGFmRNA 表達(dá)，可以合成 NGF，經(jīng)基底前腦膽堿能神經(jīng)元的軸突攝取，逆行運(yùn)輸至胞體，并引發(fā)神經(jīng)元胞體內(nèi)一些功能性蛋白和酶的表達(dá)以及神經(jīng)突起的生長等一系列生物效應(yīng)，對其神經(jīng)元的存活和軸突的再生發(fā)揮重要作用 [12.13]。尸檢證明 AD 患者基底前腦的 NGF 水平下降，而皮層和海馬的 NGF 水平并未降低，說明從皮層和海馬到基底前腦神經(jīng)元的 NGF 運(yùn)輸發(fā)生障礙，而使基底前腦的神經(jīng)元的神經(jīng)營養(yǎng)作用有所欠缺，在外界損傷因素的作用下導(dǎo)致神經(jīng)元的變性和死亡。
另外，AD 患者腦內(nèi)去甲腎上腺素、5- 羥色胺、多巴胺濃度均降低，腦內(nèi)谷氨酸濃度升高而γ- 氨基丁酸含量顯著下降，其中 Glu 是腦內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì), 在神經(jīng)系統(tǒng)生長、發(fā)育、學(xué)習(xí)、記憶中起十分重要的作用。在體外添加高濃度的 Glu 或在病理?xiàng)l件下造成局灶周圍 Glu 大量聚集均可導(dǎo)致神經(jīng)損傷。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) Glu 引起細(xì)胞死亡和 tau 蛋白變化, 另有實(shí)驗(yàn)證明 Aβ的神經(jīng)毒性與 Glu 的興奮毒性有關(guān)。神經(jīng)肽中生長抑素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、P 物質(zhì)、神經(jīng)肽 Y、阿片肽及血管加壓素也有改變。
三、氧化應(yīng)激和自由基損傷
氧化應(yīng)激 (Oxidative Stress) 指自由基相對抗氧化防御機(jī)制過剩的一種狀態(tài)，表現(xiàn)為自由基產(chǎn)物增多或抗氧化能力減退。自由基具有化學(xué)活性強(qiáng)，連鎖反應(yīng)的特點(diǎn)，其產(chǎn)生可以通過內(nèi)源途徑或外源途徑，引起生物衰老的主要是生物代謝過程中不斷產(chǎn)生的內(nèi)源性自由基。若自由基產(chǎn)生過多或體內(nèi)清除能力減弱，就會對機(jī)體造成傷害。
由于大腦主要由易被氧化的脂質(zhì)所組成，并有高耗氧率，卻又缺乏高效氧化防御機(jī)制，因此對氧化損傷較為敏感。目前巳證實(shí)，隨著老齡化程度的增加，大腦的氧化程度也隨著加劇，老齡化是公認(rèn)的 AD 風(fēng)險因素。另外，正常情況下超氧化物歧化酶 (SOD) 可將超氧陰離子歧化為過氧化氫, 從而降低其濃度, 保護(hù)細(xì)胞免受自由基攻擊，但在某些金屬離子 (如 Fe、Cu) 大量存在下, 過氧化氫能被 SOD 轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng)的羥自由基，目前已證實(shí) AD 患者大腦中 Fe3+ 堆積是腦內(nèi)自由基來源之一, 并與 AD 的特征性神經(jīng)病理改變有關(guān)[14]。此外，AD 患者超氧化物歧化酶（SOD）活性增強(qiáng)，腦葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶增多，谷氨酰胺合成酶活性減弱，脂質(zhì)過氧化物酶增多，這些都會導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，自由基淤積[15]。自由基損傷生物膜造成細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞老化、死亡；損傷脂類產(chǎn)生過氧化，使核糖核酸失活，造成 DNA 和 RNA 交聯(lián)，觸發(fā) DNA 突變。過氧化脂質(zhì)分解時可產(chǎn)生丙烯醛等醛類，這些醛類與磷酸及蛋白結(jié)合形成脂褐素，沉積于腦導(dǎo)致智力障礙。同時，AD 患者腦中線粒體的損傷和氧化應(yīng)激是密切相關(guān)的，有研究表明線粒體損傷和氧化應(yīng)激這兩種因素可相互促進(jìn)，從而導(dǎo)致 AD[16]。
四、興奮性氨基酸（EAAs）毒性作用
興奮性氨基酸 (excitatory amino acids ,EAAs) 如谷氨酸和天門冬氨酸, 尤其是前者, 是哺乳動物腦內(nèi)含量最高的氨基酸。Glu 是錐體細(xì)胞的神經(jīng)遞質(zhì)，主要儲存于突觸前末梢內(nèi)，分布集中在前腦，從新皮質(zhì)到后腦含量逐漸減少。1954 年 Hayashi 首次報(bào)道谷氨酸對大腦皮層具有興奮作用, 隨后的研究又發(fā)現(xiàn)酸性氨基酸對脊髓神經(jīng)元、海馬、丘腦、大腦等結(jié)構(gòu)也都產(chǎn)生極強(qiáng)的興奮作用。哺乳動物的前腦中大約 50 % 的突觸是以谷氨酸為主要神經(jīng)遞質(zhì)。事實(shí)上, 幾乎所有的神經(jīng)細(xì)胞都能被谷氨酸所興奮。這種興奮反應(yīng)是通過幾種不同亞型的谷氨酸受體實(shí)現(xiàn)的。1969 年,Olney 首次報(bào)道谷氨酸除作為興奮性遞質(zhì)參與神經(jīng)元的正常信息傳遞外, 還具有神經(jīng)毒性作用, 即過量的興奮性氨基酸能過度興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)谷氨酸敏感神經(jīng)元而達(dá)到使它們致死的程度 [17]。
近年來，興奮性氨基酸尤其是谷氨酸（Glu）的興奮性神經(jīng)毒性作用越來越受到重視。研究證實(shí) AD 患者的新紋狀體中 [3H]Glu 結(jié)合量增加，這是皮層紋狀體 Glu 能神經(jīng)元受損引起代償作用的結(jié)果。Glu 參與 AD 發(fā)病的機(jī)制可能有：Glu 的快速興奮作用，引起去極化,Cl-、Na+ 及水內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞滲透性溶解；另外，目前的研究表明：由 EAAs 受體過度興奮所引發(fā)的細(xì)胞內(nèi)鈣超載是導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的最終途徑。因去極化激活膜電位依賴式 Glu R，使大量 Ca2+ 內(nèi)流，造成細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 超載。而神經(jīng)細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 超載可觸發(fā)一系列酶促反應(yīng)，激活磷酸肌醇環(huán)路，破壞細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，并最終導(dǎo)致周圍大批神經(jīng)細(xì)胞死亡。細(xì)胞死亡后胞內(nèi)大量的谷氨酸和 Ca2+ 進(jìn)入細(xì)胞間隙, 如果不能及時被其它神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞攝取轉(zhuǎn)運(yùn), 可進(jìn)一步加重對周圍神經(jīng)元的傷害 [18]。
五、鈣代謝平衡失調(diào)
近年來鈣代謝自體平衡失調(diào)與腦老化和老年癡呆的關(guān)系已引起廣泛的關(guān)注。
鈣營養(yǎng)缺乏或吸收障礙可導(dǎo)致 AD。鈣營養(yǎng)缺乏或吸收障礙導(dǎo)致血清鈣降低，維生素 D3 合成減少，甲狀旁腺激素分泌增多，使細(xì)胞內(nèi)鈣向外轉(zhuǎn)移，細(xì)胞外鈣增加易發(fā)生鈣沉積，而細(xì)胞內(nèi)鈣減少影哉細(xì)胞的正常代謝，導(dǎo)致 APP 異常裂解和 NFTs 形成。細(xì)胞低鈣還影響細(xì)胞的通透性、細(xì)胞間相互作用以致干擾細(xì)胞的生長發(fā)育，特別是低鈣可使血清脂質(zhì)過氧化（LPO）升高，自由基生成增加，使神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生變性，促進(jìn) AD 的發(fā)生、發(fā)展。
另外，Ca2+ 超載會使鈣依賴性生理生化反應(yīng)超常運(yùn)轉(zhuǎn)，耗竭 ATP，產(chǎn)生自由基，甚至引起細(xì)胞死亡。對老化或 AD 患者的研究發(fā)現(xiàn)，在含有 NFT 的腦細(xì)胞和來源于 AD 患者的成纖維細(xì)胞內(nèi)均到 Ca2+ 的堆積 [19]。鈣超載發(fā)生在神經(jīng)細(xì)胞，可引起神經(jīng)可塑性及認(rèn)知功能降低，出現(xiàn)癡呆。神經(jīng)細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 超載可觸發(fā)一系列酶促反應(yīng)如:(1) 激活磷脂酶 A2, 使磷脂降解, 游離脂肪酸特別是花生四烯酸增多, 后者進(jìn)一步代謝為前列腺素、血栓烷、白三烯, 并有氧自由基形成, 啟動膜脂質(zhì)過氧化。氧自由基不僅導(dǎo)致神經(jīng)元的非特異性損傷, 還促進(jìn)興奮性氨基酸的釋放, 造成惡性循環(huán); (2)激活蛋白激酶、核內(nèi)切酶、一氧化氮合酶等, 導(dǎo)致神經(jīng)絲降解, 微管解聚, 神經(jīng)元骨架變性解體, 胞體皺縮、核固縮等;(3)突觸前末梢丙酮酸脫氫酶磷酸化, 使線粒體滯留 Ca2+ 的作用降低, 神經(jīng)末梢去極化, 谷氨酸釋放增多;(4)突觸后膜受體蛋白磷酸化, 造成膜對離子通透性失常, 加之 Ca2+ 激活中性蛋白酶, 使更多受體暴露, 增加受體對谷氨酸的親和力, 加重谷氨酸受體活化及其偶合的 Ca2+ 通道開啟所引起的 Ca2+ 超載, 最終導(dǎo)致周圍大批神經(jīng)細(xì)胞死亡。
六、基因突變
目前已發(fā)現(xiàn) 5 種基因的突變或多型與 AD 有關(guān)。他們或多或少涉及腦細(xì)胞內(nèi)高度磷酸化的微管相關(guān)蛋白 (tau) 構(gòu)成的神經(jīng)纖維纏結(jié) (neurofibrillar tanglea,NFT) 及細(xì)胞外以? 淀粉樣蛋白為中心的老年斑（senile plaque,SP）等 AD 的特征性病理變化。這些 AD 相關(guān)基因包括：(1)21 號染色體的淀粉樣蛋白前提 (amyloid precursor protein,APP) 基因；(2)14 號染色體的早老蛋白 (preseni- lin,PS，又稱 STM)1 基因；(3)1 號染色體的早老蛋白(PS)2 基因；(4)19 號染色體的載脂蛋白 E(apol- ipoprotein E,ApoE4) 基因；(5)12 號染色體的 A2M 基因其中 PS1 與 ApoE4 基因缺陷在散發(fā)性 AD 中較為常見。這 5 種 AD 相關(guān)基因中 APP、PS1、PS2 基因與家族性早發(fā)型 AD 有關(guān)，而 ApoE 基因及 A2M 基因與家族性遲發(fā)型 AD 關(guān)系較密切，與散發(fā)性 AD 亦有一定關(guān)系。
APP 基因定位于 21q21.2, 由基因經(jīng)轉(zhuǎn)錄、翻譯生成數(shù)種亞型，總稱 APP。再經(jīng)分泌酶水解生成 A?，繼而在胞外聚積成老年斑。目前發(fā)現(xiàn) APP 基因至少有 6 種點(diǎn)突變，突變型 APP 可出現(xiàn)新的切點(diǎn)，易為?分泌酶酶解，并在 y 分泌酶的配合下產(chǎn)生完整的 A?，且其 A?分泌量可高于正常 4～10 倍。
早老蛋白 (PS)1 與 2 都是跨膜蛋白，可在細(xì)胞中與 APP 形成復(fù)合物，參與 APP 的轉(zhuǎn)運(yùn)及合成后加工，其野生型有抗凋亡作用，而突變型的早老蛋白易被半胱天冬酶(caspases) 裂解，且可使神經(jīng)元中 A?增多[20]。PS1 由 467 個氨基酸組成，其基因的定位在 14q24.3。PS1 基因突變可使?鏈蛋白穩(wěn)定性下降，凋亡相關(guān)基因 par-4 高表達(dá)，神經(jīng)元易于凋亡；PS2 與 PS1 結(jié)構(gòu)相似(67% 同源)，亦由 467 個氨基酸組成，其基因定位在 1 號染色體。在家族性 AD 中已發(fā)現(xiàn)其 2 種誤義突變(141 位 Asn→Ile;239 位 Met→Val)，另據(jù)報(bào)道檢出 PS2 基因缺陷的個體亦均會患有 AD。
近年研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白 E 在 AD 患者腦中老年斑 (SP) 和神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFTs）的形成中起著重要作用。ApoE 基因具有多態(tài)性，有 ApoE2、ApoE3、ApoE43 種等位基因。對 AD 患者 ApoE4 與膽堿能功能缺陷的研究表明，ChAT 活性的降低與 ApoE4 等位基因拷貝數(shù)的增加成正比。通常認(rèn)為，ApoE4AD 的危險因素，而非致病因素，它是常見 AD 的主要易感基因。等位基因 ApoE4 使發(fā)病年齡提早，等位基因 ApoE2、ApoE3 使發(fā)病率降低，發(fā)病年齡延遲[21]。AD 病人的 ApoE4 等位基因出現(xiàn)頻率遠(yuǎn)高于正常人，同時體外實(shí)驗(yàn)表明 ApoE4 載脂蛋白與 A?共同保溫可產(chǎn)生沉淀，故推測 ApoE4 可促進(jìn)淀粉樣斑塊形成，相反 ApoE2、ApoE3 則為保護(hù)因素。
A2M 基因定位于 12 號染色體，該基因編碼?2 巨球蛋白，該基因異常是 AD 的危險因素 [22]。
七、內(nèi)分泌失調(diào)學(xué)說
AD 發(fā)病在女性明顯多于男性，有研究表明，經(jīng)年齡校正后，男女 AD 發(fā)病率之比是男：女 =0.77：1.30。據(jù)調(diào)查，AD 患者血中雌酮硫酸鹽濃度低于年齡相當(dāng)?shù)姆?AD 者。有實(shí)驗(yàn)表明，雌二醇能增強(qiáng)大鼠認(rèn)知能力 [23]。臨床觀察表明，雌激素替代治療（RET）可能減少 AD 發(fā)病的危險性，同時，接受 RET 的 AD 患者其智能評分要高于未接受 RET 的 AD 患者。以上研究或觀察結(jié)果均提示雌激素缺乏可能在 AD 的發(fā)病中起到一定作用。雌激素可直接促進(jìn)腦內(nèi)損傷神紹細(xì)胞的修復(fù)，并能通過促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育進(jìn)而支持神經(jīng)元功能；另外，雌激素有促進(jìn) Ach,DA，5-HT 等神經(jīng)遞質(zhì)的合成，增加基底前惱核團(tuán)及其投射區(qū)域的乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性，從而可達(dá)到改善患者情緒反應(yīng)、抗抑郁焦慮、提高患者積極性等效果。同時，雌激素可能還通過改善腦部血供、直接營養(yǎng)神經(jīng)、抑制 apoE 而促使淀粉樣蛋白清楚等途徑來發(fā)揮作用。
八、其他
除外上述機(jī)制外，還有諸如免疫、炎癥、細(xì)胞凋亡等因素在 AD 的發(fā)病環(huán)節(jié)中發(fā)揮作用。神經(jīng)炎性 SPs 中 A?沉積可激活小膠質(zhì)細(xì)胞引起炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)反過來又可增加 A? 及 APP 的產(chǎn)生及積聚，形成惡性的正反饋循環(huán)，導(dǎo)致 APP 和 A?的量劇增 [24]。用非甾體類抗炎藥能延續(xù)和防止 AD 的發(fā)作。
部分 AD 患者血清中抗核抗體等自身抗體滴度增加，腦內(nèi)存在主要組織相容性抗原Ⅰ型和Ⅱ型等免疫炎性標(biāo)志物，而這些免役炎性物質(zhì)與 AD 的病理結(jié)構(gòu)（如 SPs、NFTs）密切相關(guān)。
細(xì)胞凋亡是一種由基因調(diào)控的，以維持組織的自身穩(wěn)定而發(fā)生的生理性的死亡過程，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的衰老和 AD 的發(fā)生存在密切聯(lián)系。AD 的神經(jīng)元凋亡的具體機(jī)制可能與自由基及凋亡相關(guān)基因表達(dá)失調(diào)等因素有關(guān)，于腦內(nèi)神經(jīng)元凋亡相關(guān)的基因包括凋亡抑制基因如 bcl-2 和凋亡誘導(dǎo)基因如 IL-1? 轉(zhuǎn)換酶（ICE）基因。另外，P53 基因與 AD 的發(fā)病也存在有一定的關(guān)系，A?肽在神經(jīng)元內(nèi)沉積的過程中，P53 被激活，表達(dá)增加，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡 [25]。
綜上，AD 的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，盡管近年來 AD 是一個比較熱門的研究課題，但是到目前為止還未能有一種學(xué)說能夠比較合理、全面地解釋 AD 的發(fā)病過程。AD 的發(fā)病可能是多種因素綜合作用的結(jié)果，概括起來可以說是內(nèi)在因素和外在環(huán)境綜合作用的結(jié)果。相信隨著研究的不斷進(jìn)行，在分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)等多學(xué)科知識和物理、化學(xué)等學(xué)科技術(shù)的支持下，我們在攻克 AD 上一定會取得更大的突破和進(jìn)展。
參考文獻(xiàn) (略)
編輯： xiaoyan
