腦卒中已是嚴(yán)重威脅人類生命健康的主要疾病之一。占我國(guó)人口死亡原因的第二位, 僅次于癌癥，也是首要致殘?jiān)?。治療腦卒中的基本原則又在于梗死后的側(cè)支通路再建，而側(cè)支的再建主要取決于血管的新生，隨著對(duì)生理及病理性血管生成微觀機(jī)制的探索，以及多種具有促血管生成活性因子的純化、鑒定，人們開始嘗試模擬機(jī)體在缺血時(shí)的代償機(jī)制，利用各種血管生成因子促進(jìn)缺血組織血運(yùn)的重建。治療性血管新生是如今又一熱門話題。本文就腦卒中后血管新生的治療前景做一綜述。
1 缺血性損傷后血管新生概念的起源
1971 年 Fcokman 首次提出血管生成的概念后，人們將血管新生引入缺血性腦血管疾病，直到有人發(fā)現(xiàn)卒中后腦組織血管密度增高程度與卒中病人的預(yù)后有關(guān)，許多學(xué)者才開始大量研究卒中后腦血管的新生。
2 腦缺血后血管新生的證據(jù)
Marris 等
3 腦缺血后血管新生的過程與調(diào)節(jié)
目前認(rèn)為腦缺血后血管新生多為芽生方式，其過程大致可分為 4 個(gè)階段:①血管生成的啟動(dòng)階段，主要以血管通透性增加為特點(diǎn)，由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子所介導(dǎo)；②進(jìn)展階段，產(chǎn)生蛋白水解酶并降解細(xì)胞外基膜，形成結(jié)節(jié)狀或椎體狀血管芽，這一階段主要依靠基質(zhì)金屬蛋白酶系及少數(shù)幾種血管因子的作用；③新血管形成階段，單個(gè)血管芽生長(zhǎng)變長(zhǎng)形成血管環(huán)或網(wǎng)，此時(shí)多種促血管因子參與其中；④血管塑形和成熟階段，新生血管修整部分血管的退化使血管塑性完成，另外血管平滑肌細(xì)胞和血管周圍細(xì)胞遷移包繞血管并促使細(xì)胞外基質(zhì)沉積，此階段血管生成素發(fā)揮作用。
缺血性腦卒中后血管生成受到促血管因素和抑制血管因素的嚴(yán)格調(diào)控，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)，血管生成素(Ang) 等可刺激血管生成，而大腦特異性血管生成抑制因子 (BAI-2) 可抑制血管生成。
3.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子
血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體系統(tǒng) (VEGF/VEGFR) 在缺血性卒中后血管生成過程中起重要的調(diào)控作用。VEGF 是內(nèi)皮細(xì)胞特異的絲裂原，能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，在體內(nèi)、體外試驗(yàn)中調(diào)節(jié)血管生成。VEGF 及其受體在卒中后的表達(dá)與腦缺血后所導(dǎo)致的低氧狀態(tài)有關(guān)。腦缺血早期梗死中心和半暗帶的巨噬細(xì)胞是分泌 VEGF 的主要細(xì)胞。梗死后 2～3 天，神經(jīng)元開始分泌 VEGF。梗死后 5～7 天 VEGF 的主要來源于膠質(zhì)細(xì)胞，與梗死后膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生的高峰時(shí)間一致。VEGFR 的表達(dá)，細(xì)胞分泌 VEGF 和內(nèi)皮細(xì)胞增殖三者在時(shí)間和部位上一致，故腦梗死后 VEGFR 可能通過 VEGFR 產(chǎn)生細(xì)胞功能。其中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 -2/ 激酶插入受體（VEGFR-2/KDR）與 VEGF 結(jié)合后引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖， 人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 1(VEGFR-1/Flt1)發(fā)揮引誘作用。
3.2 血管生成素
血管生成素及受體 (Ang/Tie) 系統(tǒng)是另一類參與血管生成的生長(zhǎng)因子 / 生長(zhǎng)因子受體系統(tǒng)。Ang 家族包括 4 種血管生成因子: 血管生成因子 1（Ang-1）、血管生成因子 2（Ang-2）、血管生成因子 3（Ang-3）、血管生成因子 4（Ang-4），它們均屬于酪氨酸激酶受體 Tie2（tyrosine kinase with immunoglobin and epidermal growth factor homology domain 2,Tie2）。Ang-1 和受體 (Tie) 在血管生成過程后期對(duì)新生血管系統(tǒng)的塑形、成熟和毛細(xì)血管的穩(wěn)定中起重要作用。Ang-2 是 Ang-1/Tie-2 的拮抗劑。Ang-2 抑制 Ang-1 的信息傳遞、破壞毛細(xì)血管的穩(wěn)定性；但是 Ang-2 與 VEGF 協(xié)同作用于血管生成。Ang-2 與 VEGFR 協(xié)同作用使活化的內(nèi)皮細(xì)胞易于遷移、增殖形成新的毛細(xì)血管。
3.3 抑制因素對(duì)血管生成的作用
大腦特異性血管生成抑制因子 (BAI-2) 與成熟大腦的血管生成減少有關(guān)，腦卒中后與 VEGF 協(xié)同參與調(diào)節(jié)血管生成。研究證明，缺血后灌注 30 天時(shí)的新生血管滲透性較高，有蛋白類物質(zhì)和巨噬細(xì)胞外滲，后期微血管數(shù)量減少、退化，同時(shí)血管通透性降低。這可能與此時(shí) VEGF 水平下降有關(guān)，因既往研究發(fā)現(xiàn) VEGF 拮抗劑可縮小梗死面積至少部分是因?yàn)槟芙档脱芡ㄍ感?、減輕腦水腫。其他抑制血管生成的因素在缺血性腦卒中后血管生成的作用需要進(jìn)一步研究。
總之，腦梗死后血管生成是由 VEGF、Ang、BAI 等多種促進(jìn)和抑制血管生成的物質(zhì)調(diào)控的復(fù)雜過程。在參與血管生成過程中，這些物質(zhì)之間也存在復(fù)雜的相互作用。參與梗死后血管新生的因子大多來源于共同的細(xì)胞即巨噬細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞又在腦梗死后炎癥過程中起重要作用。
3.4 血管發(fā)生的機(jī)制與調(diào)控
血管發(fā)生即中胚層來源的血管內(nèi)皮祖細(xì)胞 (EPC) 分化成為內(nèi)皮細(xì)胞，這些細(xì)胞順序排列相互粘附連接而形成新血管。這一現(xiàn)象最初可以在胚胎期血管形成中觀察到，現(xiàn)認(rèn)為其在缺血性腦血管病恢復(fù)過程中也存在。在新生兒臍帶血、成人外周血及骨髓中存在著 EPC，且臍血和外周血的 EPC 均來源于骨髓。它與成熟內(nèi)皮細(xì)胞相比具有遲發(fā)性增殖潛能。在動(dòng)物移植模型中移植的成熟內(nèi)皮細(xì)胞不能整合到血管發(fā)生部位，而 EPC 經(jīng)移植后可參與血管新生。缺血和細(xì)胞因子可促使 EPC 進(jìn)入血液循環(huán)增殖后分化。
3.5 動(dòng)脈形成的過程及調(diào)控
與血管生成不同，動(dòng)脈形成的啟動(dòng)并不依賴于缺血缺氧誘導(dǎo)。動(dòng)脈阻塞后，連接其兩端的側(cè)支小動(dòng)脈內(nèi)的壓力階差發(fā)生變化，致使小動(dòng)脈壁受到的血流切力增大。血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)此變化非常敏感，切力增大可使其活化，繼而上調(diào)表達(dá)血管粘附因子，并釋放單核細(xì)胞趨化因子等細(xì)胞因子。趨化血液循環(huán)中的單核細(xì)胞粘附、結(jié)合、浸潤(rùn)至血管壁組織，轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞后者釋放生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶系，單核細(xì)胞趨化因子等多種活化物質(zhì)，可使血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞發(fā)生分裂、增殖、遷移，并使細(xì)胞基質(zhì)溶解，從而使小動(dòng)脈重塑為較大的供血型側(cè)支動(dòng)脈。
腦缺血后側(cè)支循環(huán)儲(chǔ)備力量被啟動(dòng)，為減少缺血損傷提供了良好的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。但是機(jī)體的這種反應(yīng)并不足以改善缺血后的神經(jīng)功能康復(fù)，加之腦梗死患者多為老年人，這種自我修復(fù)的能力大打折扣。因此應(yīng)運(yùn)而生了治療性血管新生，可增強(qiáng)內(nèi)源性抗缺血能力，促進(jìn)神經(jīng)功能的康復(fù)。
4 血管生成治療卒中的前景
治療性血管新生（therapeuticangiogenesis,TAG），是認(rèn)為誘導(dǎo)血管新生來促進(jìn)缺血周邊正常組織的血管新生或建立側(cè)枝循環(huán)，在已阻塞或狹窄的動(dòng)脈周圍組成新生的循環(huán)旁路，完成缺血部位自我搭橋，可使缺血組織環(huán)的壞死現(xiàn)象減輕而進(jìn)行的一系列治療方法。TAG 的臨床效果短時(shí)間內(nèi)不能表現(xiàn)出來，但可以改善遠(yuǎn)期結(jié)局，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，預(yù)防患者的認(rèn)知功能惡化。
實(shí)現(xiàn)對(duì) VEGF 的有效調(diào)控可能是腦缺血后側(cè)支循環(huán)的新治療策略。現(xiàn)已有藥物（如阿托伐他?。┰趧?dòng)物模型中可誘導(dǎo)產(chǎn)生 VEGF、BDNF（腦衍生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子）及突觸素的表達(dá)。但給藥時(shí)間問題尚未解決，因早期（卒中后 1 小時(shí)）給予 VEGF 會(huì)惡化病情，較晚（卒中后 72 小時(shí)以后）給予則預(yù)后不容樂觀，適當(dāng)時(shí)間 (卒中后 24～48 小時(shí)) 給予可能會(huì)改善預(yù)后。故合理的給藥變得復(fù)雜起來。如 VEGF 與 Ang-2 的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)成年鼠腦血管芽生成是必要的。另外給藥途徑也是不可小視的，因?yàn)?VEGF 僅在腦室內(nèi)注射時(shí)才能保護(hù)腦不受缺血損傷。
在臨床病例中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞治療是可行的。EPC 因其具有高增殖潛能和定向分化為內(nèi)皮細(xì)胞的特性而成為缺血性疾病治療的理想，鄧志鋒等頸動(dòng)脈注入自體骨髓細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)腦缺血區(qū)新生血管的密度增加。
在缺血性疾病中，將利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)轉(zhuǎn)染血管生長(zhǎng)因子如 VEGF 的 EPC 注入局部缺血組織比單純輸注 EPC 能更有效的促進(jìn)血管發(fā)生，恢復(fù)缺血區(qū)功能。它優(yōu)化了 EPC，并且大大減少了治療所需的細(xì)胞數(shù)量。
5 中醫(yī)中藥對(duì)缺血性腦血管病血管新生的影響
5.1 中藥
血管新生 (AG) 屬于中醫(yī)學(xué)“生脈”的范疇?！吧}”應(yīng)該涵蓋 3 方面的含義：一是血管管腔增粗；二是處于關(guān)閉狀態(tài)的血管出現(xiàn)再通現(xiàn)象；三是生成新的血管。中醫(yī)認(rèn)為，脈的柔韌、舒縮、生成以及血液的暢行與五臟的功能均有關(guān)系，其中以腎氣為本，并依賴后天水谷精氣的濡養(yǎng)?！皻庋ジ⒚}為血之府”，“經(jīng)乃脈所有由之真路也，脈者，資使之腎間動(dòng)氣，資生胃中谷氣，貫出于十二經(jīng)脈”（《圖注八十一難經(jīng)辨真》），因此，調(diào)整五臟陰陽氣血，益氣通脈使之平衡協(xié)調(diào)，可促進(jìn)血脈之生成達(dá)到“生脈”功效，且益氣活血生脈也包含有“祛瘀生新”的含義，瘀血去，則新血及新脈生，生新脈又反過來促進(jìn)瘀血祛除。
5.2 電針
傳統(tǒng)針刺療法具有“整體良性的調(diào)節(jié)”作用，對(duì)機(jī)體發(fā)揮多環(huán)節(jié)、多水平、多途徑的調(diào)節(jié)作用。針刺治療腦卒中后遺癥顯效是否與調(diào)控血管新生有關(guān)的認(rèn)識(shí)，正倍受關(guān)注。有研究表明，針刺可增加重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 bFGF（Basic Fibroblast Growth Factor）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)短暫性大腦中動(dòng)腦閉塞（MCAO）大鼠 VEGF 星狀膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)和梗死大腦血管的形成，增強(qiáng)急性腦缺血大鼠梗死灶周圍 VEGF、Flt-1 的表達(dá)，減輕缺血后腦損傷，促進(jìn)腦功能的康復(fù)。電針對(duì)高血壓大鼠急性腦缺血損傷時(shí)神經(jīng)黏蛋白表達(dá)遞增有一定調(diào)控作用?，F(xiàn)代研究表明，電針大椎、百會(huì)穴可改善腦血流量，阻止腦缺血后血流量的下降，從而保護(hù)缺血性腦神經(jīng)元的損傷，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子數(shù)量上升，增進(jìn)缺氧缺血模型的神經(jīng)修復(fù)功能，可使局灶性腦缺血大鼠腦組織神經(jīng)生長(zhǎng)因子免疫陽性表達(dá)在細(xì)胞數(shù)量上及強(qiáng)度上明顯遞增，從而阻止神經(jīng)細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 超載，穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)環(huán)境。
6 結(jié)語
總之，缺血性卒中后存在新血管生成，但腦梗死后血管新生的病理生理復(fù)雜，涉及很多的時(shí)間、空間和物質(zhì)濃度等不同的限量，并且與缺血發(fā)生后的藥物影響有關(guān)。其調(diào)控的進(jìn)一步研究為缺血性腦卒中血管新生的治療開辟了廣闊前景。
編輯： 日色提
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