癲癇灶切除術(shù)是目前有效控制癲癇發(fā)作的手術(shù)方式，但是，仍然有相當(dāng)多的難治性癲癇患者不適合進(jìn)行這種手術(shù)。神經(jīng)調(diào)控治療成為治療該類患者的一個新方向。對于部分不適合行癲癇灶切除的顳葉癲癇患者，海馬電刺激 (hippocanlpus electrical stimulation，HES) 是可供選擇的調(diào)控方法。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院自 2011 年 2 月至 2012 年 5 月收治了 2 例該類患者，采用 HES 治療并取得較好療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。
資料與方法
一、臨床資料
病例 1：男性，27 歲，發(fā)作性抽搐伴意識喪失 19 年。患者 19 年前睡眠中突然出現(xiàn)抽搐，持續(xù)幾分鐘。此后間斷出現(xiàn)發(fā)作，每日數(shù)次至數(shù)日一次發(fā)作不等，發(fā)作多表現(xiàn)為愣神，伴咀嚼樣動作及手的不自主動作，持續(xù)約 1 min 左右，有時繼發(fā)四肢抽搐?；颊甙l(fā)作前無明顯先兆，偶有頭暈感，白天、夜間均有發(fā)作。
1A：示右側(cè)額底、顳葉萎縮軟化，1B：示右側(cè)額葉萎縮明顯，腦室擴(kuò)張；2A：示右側(cè)顳葉萎縮軟化灶，2B：示右側(cè)顳葉皮層萎縮，白質(zhì)受累
圖 1 病例 1 頭顱 MRI 圖 2 病例 2 頭顱 MRI
當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為癲癇，正規(guī)服用丙戊酸鈉、卡馬西平等藥物，發(fā)作次數(shù)減少為每周 2 次左右。2 年前改服丙戊酰胺 0．6 g／次，3 次／d，發(fā)作減少至 (3~4) 次／月?；颊?2 歲時曾因頭部外傷于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行右側(cè)額顳去骨瓣減壓術(shù)。MRj 提示右側(cè)額顳萎縮及軟化灶，腦室擴(kuò)大(圖 1)。
圖 3 病例 1 患者發(fā)作間期腦電圖
病例 2：女性，42 歲，發(fā)作性意識喪失 13 年。患者 13 年前無明顯誘因出現(xiàn)意識喪失，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為 "癲癇"，先后服多種抗癲癇藥物。發(fā)作形式表現(xiàn)為突發(fā)意識喪失，雙手不斷握拳，流口水，持續(xù)約 2min，發(fā)作后約 10 min 恢復(fù)記憶，很少繼發(fā)四肢抽搐 (共 3 次)。發(fā)作前經(jīng)常感覺惡心。目前口服得理多 0．2 g／次，3 次／d，發(fā)作頻率(6～10) 余次／月，有時連續(xù)發(fā)作。患者 19 年前曾遇車禍致頭外傷，保守治療后恢復(fù)；8 年前曾行伽馬刀治療癲癇，無明顯效果。MRI 提示右顳葉萎縮疤痕樣改變(圖 2)。
二、長程視頻腦電圖監(jiān)測
根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)的 10-20 系統(tǒng)安裝頭皮電極，應(yīng)用長程視頻腦電圖 (Video-EEG) 監(jiān)測系統(tǒng)記錄發(fā)作間期和發(fā)作期頭皮 EEG，記錄 3 次以上慣常的臨床發(fā)作。根據(jù)發(fā)作期癥狀特點(diǎn)，發(fā)作間期、發(fā)作期 EEG 表現(xiàn)定位癲癇發(fā)作起源灶。
A：示左側(cè)顳區(qū)皮層和蝶骨電極導(dǎo)聯(lián)起始的發(fā)作期節(jié)律性電活動；B 示從顳區(qū)導(dǎo)聯(lián)逐步擴(kuò)散至全導(dǎo)的發(fā)作期快節(jié)律
圖 4 病例 1 患者發(fā)作期腦電圖
三、手術(shù)方法與刺激參數(shù)調(diào)整
首先行左枕鉆孔，立體定向左海馬電極埋置術(shù)。術(shù)后復(fù)查頭顱 MRI，利用埋置的電極外接導(dǎo)線進(jìn)行為期 1 周的實(shí)驗(yàn)性刺激，每天 2 次，每次 30 min；在刺激的間歇期進(jìn)行長程顱內(nèi) EEG 記錄。嚴(yán)密觀察間斷刺激是否引起明顯不適主訴。如果未出現(xiàn)不適主訴，1 周后植入刺激器，進(jìn)行慢性刺激。
A~C：分別顯示棘波、棘波節(jié)律和快節(jié)律
圖 5 海馬電極記錄到的發(fā)作間期頻繁的癇性放電
二期植入刺激器 1 周后開始進(jìn)行慢性電刺激。根據(jù) M 對顯示的刺激電極頭端位置選擇刺激電極位點(diǎn)，如果位置理想，選擇 0-，3+。刺激參數(shù)：頻率 130 Hz，電壓 1．5 V，脈寬 90μs 起始，逐漸增加電壓和脈寬。刺激模式選擇刺激 30 min，關(guān)閉 2 h，循環(huán)刺激。持續(xù)隨訪，記錄患者發(fā)作次數(shù)、發(fā)作程度，觀察患者記憶力、注意力及日常生活能力的變化。
圖 6 2 例患者治療前后發(fā)作次數(shù)記錄
結(jié) 果
一、致癇灶定位結(jié)果
結(jié)合患者的發(fā)作期癥狀和腦電圖特點(diǎn)，2 例患者的發(fā)作起源灶都定位于左側(cè)顳葉。以例 1 為例，長程 Video-EEG 監(jiān)測顯示：發(fā)作間期左顳出現(xiàn)頻繁棘波、尖波 (圖 3)。記錄到的發(fā)作期癥狀依次表現(xiàn)為：清醒臥位中愣神，動作停止，口咽自動癥，左手自動癥，右手顯僵硬，而后頭向右側(cè)偏轉(zhuǎn)，繼發(fā)四肢強(qiáng)直陣攣。發(fā)作期腦電圖表現(xiàn)如圖 4 所示。
植入海馬電極后，記錄到發(fā)作間期頻繁的癇性放電，包括單棘波、重復(fù)性棘波、低幅棘波節(jié)律、低幅快活動等等 (圖 5)。經(jīng)過 30min 海馬電刺激后，棘波發(fā)放頻率表現(xiàn)出一定的減少趨勢。
二、參數(shù)調(diào)整與并發(fā)癥觀察
病例 1 患者開啟刺激器后無不適主訴，1 周后電壓增至 2．0 V，脈寬增至 450μs，持續(xù)隨訪。病例 2 患者開啟刺激器后訴有輕度頭暈，1 周后頭暈減輕，脈寬增至 190μs，未訴不適；3 個月后電壓增至 2．0V，刺激位點(diǎn)調(diào)整為 1-，3+，未訴不適。2 例患者均無明顯并發(fā)癥出現(xiàn)。
三、隨訪結(jié)果
病例 1 隨訪 22 個月，病例 2 隨訪 10 個月，發(fā)作次數(shù)變化如圖 6 所示。其中病例 1 術(shù)后第 5 個月時發(fā)作突然增加至 3 次，檢查患者的刺激器處于關(guān)閉狀態(tài)．追問患者得知患者曾于 1 月內(nèi)在電子游藝廳玩電子游戲，可能引起意外關(guān)機(jī)，重新開機(jī)后，發(fā)作控制滿意。
除發(fā)作次數(shù)的改變外，病例 1 的發(fā)作程度明顯減輕，沒有繼發(fā)全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作，發(fā)作時間較前縮短，為持續(xù) 10-30 s 的復(fù)雜部分性發(fā)作。病例 1 發(fā)作次數(shù)平均減少 >80％，病例 2 發(fā)作次數(shù)平均減少 >50％。隨訪過程中患者的記憶力、注意力及日常生活能力均未受影響。
討 論
顳葉癲癇是最常見的藥物難治性癲癇類型，前顳葉切除術(shù)或選擇性海馬杏仁核切除術(shù)是最常用的外科治療方法。然而，切除性手術(shù)的不足之處在于：(1) 可能出現(xiàn)神經(jīng)心理學(xué)的損傷，尤其是左側(cè)顳葉的手術(shù)，對語言記憶功能損傷的風(fēng)險較高Ⅲ；對于 MRI 未見明顯異常的顳葉行切除性手術(shù)時。神經(jīng)心理學(xué)損傷的風(fēng)險相對較高。
(2) 存在雙側(cè)顳葉發(fā)作起源灶的患者無法接受切除性手術(shù)。(3) 遠(yuǎn)期仍有癲癇復(fù)發(fā)的可能，再手術(shù)困難。神經(jīng)調(diào)控的優(yōu)勢在于微小的創(chuàng)傷和微小的神經(jīng)功能損害．以及通過調(diào)控達(dá)到持續(xù)療效。因此，海馬電刺激被視為一項(xiàng)很有潛力的顳葉癲癇治療手段，越來越引起人們的關(guān)注。
在動物模型和人體海馬切片上的研究已經(jīng)證實(shí)電刺激可以抑制海馬癲癇活動。早期的臨床試驗(yàn)來自于即將進(jìn)行前顳葉切除的患者，在術(shù)前顱內(nèi)電極腦電圖記錄的基礎(chǔ)上進(jìn)行。研究表明急性或短期 (<1 月)HES 可以明顯減少發(fā)作間期放電和發(fā)作頻率，并且未出現(xiàn)明顯副作用。在短期實(shí)驗(yàn)性刺激完成后進(jìn)行前顳葉切除。對受刺激區(qū)的腦組織病理學(xué)檢查未見明顯結(jié)構(gòu)性損害。
隨后進(jìn)行了進(jìn)一步的對照研究。一項(xiàng)包含 4 例患者的隨機(jī)雙盲對照研究中，隨機(jī)刺激患者 1 個月 (開機(jī)) 和停止刺激 1 個月 (關(guān)機(jī)) 與基礎(chǔ)狀態(tài)進(jìn)行比較。結(jié)果顯示幾乎所有患者的發(fā)作頻率都有改善，其中 1 例患者 4 年來一直無癲癇發(fā)作，但總體而言，HES 的療效不是特別顯著?？赡艿慕忉屖牵篐ES 的抑制效應(yīng)可能一直延續(xù)到無刺激階段，而且電極植入本身的類損傷效應(yīng)也不能排除。
另一項(xiàng)雙盲長期隨訪研究報告了 9 例復(fù)雜部分性發(fā)作患者，其中 5 例 MRI 正常，4 例顯示海馬硬化，發(fā)作頻率 (10～50) 次／月；5 例 MRI 正?；颊甙d癇發(fā)作減少了 95％以上，4 例海馬硬化患者發(fā)作減少了 45％-70％。該結(jié)果提示：HES 對顳葉癲癇發(fā)作控制長期有效，沒有出現(xiàn)神經(jīng)心理學(xué)損害和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；而且 MRI 顯示沒有海馬硬化的患者治療效果更好。
此外，不斷有研究證實(shí) HES 的長期有效性。Boon 報告了一組平均隨訪 31 個月的接受 HES 的顳葉癲癇患者，總共 10 例中。1 例發(fā)作消失 1 年以上，1 例發(fā)作減少 >90％，5 例發(fā)作減少≥50％，2 例發(fā)作減少 30％~49％，1 例無效。最近，Vonck 等又將平均隨訪時間延長至 8．5 年．11 例接受 HES 治療的患者中，6 例發(fā)作減少 >90％，其中 3 例無發(fā)作期 >3 年；3 例發(fā)作減少 40％-70％；2 例發(fā)作減少 <30％。研究同時發(fā)現(xiàn)，如果單側(cè) HES 效果不滿意時，改用雙側(cè)刺激可能進(jìn)一步改善療效。
根據(jù)術(shù)前評估，本組 2 例患者的發(fā)作起源均定位在左側(cè)顳葉，但是患者的右側(cè)額顳葉 (例 1)、顳葉(例 2) 腦組織軟化萎縮，如果行左側(cè)顳葉切除術(shù)，右側(cè)腦組織難以有效代償腦功能，有可能嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知功能。因此，筆者等選用左側(cè)海馬電刺激為這 2 例患者控制癲癇發(fā)作。這種在損傷的顳葉對側(cè)進(jìn)行 HES 的病例少有報告。
雖然沒有應(yīng)用雙側(cè)深部電極記錄癲癇發(fā)作期起源，但是頭皮腦電圖的發(fā)作間期、發(fā)作期記錄，發(fā)作期癥狀特點(diǎn)，以及對側(cè)深部電極記錄的發(fā)作間期海馬爆發(fā)性棘波節(jié)律、低幅快節(jié)律等等都支持發(fā)作起源于病灶對側(cè)顳葉。因此，結(jié)合文獻(xiàn)，筆者認(rèn)為，無論是對側(cè)顳葉病損。還是存在雙側(cè)顳葉致癇灶等不適合做顳葉切除術(shù)的患者，均可以考慮行 HES。
HES 對腦組織損傷輕微．主要并發(fā)癥包括植入裝置孔道周圍皮膚的疼痛或感覺異常，少有皮膚破潰而被迫移出裝置者。未發(fā)現(xiàn)有明顯神經(jīng)心理方面的副作用，相反，可以在群體水平改善情感狀態(tài)。
雖然不同作者的研究結(jié)果有所差異．但初步研究結(jié)果令人鼓舞。然而，刺激參數(shù)的選擇仍然是未解的問題。在本組病例中，考慮到刺激器埋置在神經(jīng)功能優(yōu)勢側(cè)顳葉 (對側(cè)損傷)，故選擇的是刺激器開 - 關(guān)間斷刺激循環(huán)模式，這樣可能對神經(jīng)心理功能干擾更輕，而且可以有效節(jié)省電池能耗，延長電池使用壽命。但是，間斷刺激與持續(xù)刺激在療效和副作用方面的優(yōu)劣，還需要進(jìn)一步的對照研究?？傊e累更多的經(jīng)驗(yàn)．找尋不同類型患者所對應(yīng)的最佳刺激參數(shù)仍是一項(xiàng)重要的研究內(nèi)容。
編輯： qianqian
