今年 ASCO 迎來了創(chuàng)會的 50 周年，這期間也見證了肺癌研究不斷進展的歷程， 包括發(fā)病機理的定義以及治療方式的革新。如今， 肺癌仍是美國所有腫瘤死亡的頭號病因，2014 年因肺癌死亡的病例估計高達 159,260 人。值得一提，隨著吸煙率的下降和更加有效的治療， 男性及女性的肺癌死亡率均呈下降趨勢。
在過去的 50 年內(nèi)， 肺癌領域發(fā)生了太多激動人心的成就： 吸煙和肺癌發(fā)生關系的確立；肺癌外科切除技術的不斷演化；晚期肺癌化療的效果得到認可；部分肺癌患者外科切除后輔助治療得到有效應用；肺癌靶向治療的出現(xiàn)及發(fā)展；鑒別并理解肺癌發(fā)生的驅動基因；早期肺癌病人的低劑量 CT 篩查的普及。
肺癌與吸煙的聯(lián)系
1950 年 5 月，美國醫(yī)學會雜志 JAMA 發(fā)表了 Ernst L. Wynder, MD 和 Evarts Graham, MD 兩位研究人員的報道，他們首次明確提出吸煙可導致肺癌的發(fā)生。在接下來 14 年的后續(xù)研究中，吸煙與肺癌的關系得到了確認及加強，1964 年美國外科醫(yī)師協(xié)會報告清晰地闡述了吸煙與肺癌的因果關系。1965 年聯(lián)邦香煙標簽和廣告行為法已經(jīng)要求在美國銷售的香煙外包裝上必須印有“警告：吸煙可能危害您的健康”的標識。此后公共衛(wèi)生吸煙法案將此改為“警告：外科醫(yī)師協(xié)會提示您，吸煙有害健康”。
進一步的流行病學研究結果表明，無論是主動吸煙還是被動吸煙，都是肺癌的病因之一。美國環(huán)境保護署（EPA）1993 年曾發(fā)布一份名為 “被動吸煙的呼吸系統(tǒng)健康危害：肺癌及其它疾病”，在這份報告里，EPA 總結認為，二手煙可增加非吸煙人群肺癌發(fā)病風險。EPA 的報告將二手煙歸為 A 類致癌物，即有充分證據(jù)表明二手煙可在人體上誘發(fā)腫瘤。由此，公共場所禁煙的活動在美國及全球范圍內(nèi)廣泛地展開。
在 2014 年 1 月 17 號，美國外科醫(yī)師協(xié)會發(fā)布了 50 周年報告：吸煙的健康危害—50 年歷程。在這份報告里，重點描述了自從 1964 年 1 月第一份外科醫(yī)師協(xié)會報告問世后，半個多世紀來關于煙草控制及預防的進展。同時，該報告也展示了關于吸煙健康危害的最新數(shù)據(jù)，及建議在美國內(nèi)終結煙草的使用。
除了補充吸煙和其它腫瘤間的聯(lián)系，該報告同時發(fā)現(xiàn)相對于 1964 年的吸煙人群，當前吸煙者罹患肺癌的幾率更高，即使他們可能抽煙的次數(shù)更少。這種風險的增加主要由于自從 19 世紀 50 年代起香煙設計及成分的改變所造成。證據(jù)表明在吸煙危害加大的過程中，過濾嘴的使用及煙草內(nèi)亞硝胺類化合物的增加發(fā)揮了一定的作用。
肺癌的篩查
一項最近超過 50,000 例患者參加的臨床試驗表明，在當前及既往嚴重吸煙的高危人群中，相對于常規(guī) X- 線檢查，每年一次的低劑量 CT 篩查可將肺癌的死亡率下降約 20%。上述發(fā)現(xiàn)表明有效的篩查途徑可降低肺癌的死亡率。美國預防服務工作小組（The U.S. Preventive Services Task Force）于 2013 年提出建議，對于符合以下條件的年齡在 55-80 歲間的成年人 1）有超過 30 年的吸煙史 2）目前正在吸煙 3）過去 15 年內(nèi)才戒煙，應當每年定期開展低劑量 CT 篩查。
外科切除及輔助治療
如果可能的話，幾乎所有實體腫瘤的有效治療手段均包括外科切除。早在 1933 年外科醫(yī)生 Evarts Graham, MD 就成功采用單側全肺切除術來治療肺癌，也正是這位 Graham 醫(yī)生隨后報道了關于吸煙與肺癌間的聯(lián)系。在這次手術的 75 年后，2008 年 Leora Horn, MD 在 JCO 雜志上撰寫綜述，詳細描述了關于肺癌的患者選擇、外科醫(yī)生角色、手術方式及預后等信息。
80 年來，隨著外科技術的進步，全肺切除術目前已經(jīng)不經(jīng)常使用， 多數(shù)肺癌患者可選擇肺葉切除術、肺段切除術或者楔形切除術。上述手術可采用胸腔鏡輔助完成，并且切口更小，術后并發(fā)癥更少。
1995 年，一項薈萃分析總結分析了 52 個隨機臨床試驗結果，其中 8 項試驗比較了單獨外科手術與手術加輔助化療的結果（以鉑類為基礎）。結果表明，相對于單純手術，術后的鉑類輔助化療可將患者的死亡率降低 13%，5 年的生存率提高 5%。這項研究引發(fā)了國際上一系列的臨床試驗，以比較 I-III 期 NSCLC 患者單純手術及聯(lián)合化療之間的療效差異。
上述試驗結果于 2000 年左右被逐漸報道，結果發(fā)現(xiàn)化療可將 NSCLC 患者 5 年生存率提高 4%-15%。對全球內(nèi)的此類試驗進行薈萃分析結果提示，鉑類為基礎的輔助化療可將 IB 或 II/III 期 NSCLC 患者的治愈可能性提高 5%（圖 1）。
圖 1
晚期肺癌的化療
早在 19 世紀 60 年代，人們就觀察到化療可延長小細胞肺癌的生存期，如單藥應用環(huán)磷酰胺等。19 世紀 80 年代的進一步研究表明，在有無胸部放療參與的情況下，一部分 SCLC 患者經(jīng)過系統(tǒng)化療可被治愈。與此同時，已有臨床試驗報道聯(lián)合化療的方式可延長 NSCLC 患者的生存期。然而，盡管以鉑類為基礎的化療顯示出積極樂觀的前景，對于 IV 期 NSCLC 患者及廣泛期 SCLC 的患者，其它細胞毒類化療方案在過去 20 年間并沒有實質性地改善患者預后。
放射治療
在 19 世紀 70、80 年代左右，化療聯(lián)合放射治療首先應用于局限期的 SCLC。1992 年一項匯總 13 個臨床試驗的薈萃分析提示，與單純化療比較，放化療聯(lián)合可將患者的 3 年生存率提高 5%，這使得聯(lián)合治療成為局限期 SCLC 患者的標準治療方式。19 世紀 90 年代的進一步研究表明，一天 2 次照射總劑量 45Gy/3 周方案的效果優(yōu)于一天 1 次總療程 5 周的方案，目前，正在有臨床試驗研究 3 周 45Gy 方案是否可達到 7 周 70Gy 方案的療效 (NCT00632853)。
在同一時間段，人們也在研究 III 期 NSCLC 患者的聯(lián)合治療問題。研究表明，相對于單純胸部放療，聯(lián)合以鉑類為基礎的化療可將此類患者的 2 年生存率提高 4%-13%，因此，聯(lián)合放化療也成為了 III 期 NSCLC 患者的標準治療方式。
靶向治療
貝伐單抗是針對血管生成因子（VEGF）的單克隆抗體，2000 年左右在 NSCLC 中開展臨床試驗。2004 年的一項 II 期隨機試驗表明， 在非鱗癌 NSCLC 患者中，相對于紫杉醇加卡鉑方案，當聯(lián)用貝伐單抗后，患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）均得到顯著延長（圖 2）。此外，該研究也提示在 13 例鱗狀細胞癌的患者中，4 例病人出現(xiàn)了危及生命的出血或咯血。因此，在接下來的試驗中，鱗狀細胞癌及有出血風險的患者均被排除在外。
圖 2
2006 年報道了更加具有里程碑意義的研究結果，該研究闡明了非鱗癌類型的 NSCLC 患者采用貝伐單抗聯(lián)合化療后生存時間明顯延長，這也直接促使了貝伐單抗應用于晚期非鱗癌 NSCLC 患者的聯(lián)合化療。目前關于貝伐單抗在可切除 NSCLC 患者輔助化療中的作用，仍在進一步研究中 (NCT00324805)。
在 19 世紀 90 年代，人們便發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體 (EGFR) 可作為 NSCLC 患者的潛在治療靶點，關于口服 EGFR 酪氨酸酶抑制劑 (TKIs) 包括 吉非替尼和埃羅替尼的臨床 I 期試驗開始于 19 世紀 90 年代晚期。結果發(fā)現(xiàn)，部分 NSCLC 患者對 TKIs 的反應令人驚喜，三個不同的研究小組對上述 31 例病人進行了深入的研究，發(fā)現(xiàn) EGFR 突變可預測 NSCLC 患者對 TKIs 的敏感性。
接下來，在 2009 年至 2013 年，就關于 NSCLC 患者 EGFR 突變及選擇以鉑類為基礎的化療或 TKIs 的問題， 發(fā)表了一些列前瞻性的臨床試驗。這些試驗較前期研究顯示出了 2 倍以上的治療應答率，患者的 PFS 也得到了 2 倍以上的延長（圖 3），同時經(jīng)過 TKIs 治療后，與化療對比，患者的癥狀也得到顯著改善。上述研究結果最終使得包括吉非替尼、埃羅替尼和阿法替尼在內(nèi)的 TKIs 被批準應用于臨床，主要適應于之前未治療的患者及 EGFR 突變的患者。
圖 3
NSCLC 患者已有的靶向治療還包括了克唑替尼。2007 年在部分 NSCLC 患者中發(fā)現(xiàn)了關于 ALK 基因的染色體重排，并且 TKI 類藥物克唑替尼可抑制此類細胞的生長?？诉蛱婺嵊?2008 年進入臨床試驗研究階段，主要適應于 ALK 陽性的患者。大部分患者的治療反應率于 2010 年被報道。
一項前瞻性臨床試驗表明，ALK 陽性的 NSCLC 患者接受克唑替尼治療后，與化療相比，患者的有效應答率提高了 3 倍，PFS 延長了 2 倍多。這些研究也導致了 2011 年美國批準克唑替尼應用于 ALK 陽性的患者。
（關于作者，Johnson 醫(yī)生是 Dana-Farber 腫瘤研究所的臨床研究總監(jiān)，也是該研究所勞氏胸部腫瘤中心及布萊根婦女醫(yī)院的內(nèi)科醫(yī)師。他同時也是哈佛醫(yī)學院的教授。Johnson 醫(yī)生是 ASCO 委員會前董事，參與了無數(shù) ASCO 會議，包括每年 ASCO 年會的癌癥教育和科學程序委員會會議。自 1985 年以來他一直是 ASCO 成員。）
編輯： oncol201
