各癌種臨床研究的進(jìn)程存在共通和迥異，源于生物學(xué)特性的差異。打破癌種的界限、跨學(xué)科綜合評(píng)價(jià)不同癌種在同一治療模式下的內(nèi)在規(guī)律和關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，有利于啟發(fā)我們根據(jù)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展特點(diǎn)及其治療特征探索最佳治療模式，為不同學(xué)科的腫瘤臨床研究和實(shí)踐提供相互借鑒和啟發(fā)的平臺(tái)。
新輔助治療在腫瘤的臨床實(shí)踐和研究探索中備受關(guān)注，各領(lǐng)域臨床試驗(yàn)相繼開展，CSCO 青委在該領(lǐng)域進(jìn)行了跨癌腫的探索和討論，圍繞同一個(gè)問題，分享各自的經(jīng)驗(yàn)。
分論
1、頭頸部鱗癌
頭頸部鱗癌的特殊解剖結(jié)構(gòu)決定了其器官功能保留的重要性。由于頭頸部鱗癌治療失敗模式主要是局部復(fù)發(fā)而非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者對(duì)術(shù)后輔助化療耐受性較差，術(shù)后輔助化療作用有限。幸運(yùn)的是，頭頸部鱗癌對(duì)化療敏感性較高且化放療存在協(xié)同作用，奠定了新輔助化療在檢驗(yàn)?zāi)[瘤生物學(xué)特性、制定術(shù)后局部治療方案等方面的基礎(chǔ)。
RTOG 91-11 研究 [1] 入組 547 例局部晚期喉癌患者（去除侵犯甲狀軟骨或舌根超過 1cm 的 T4 期，因此類患者從放療的獲益有限），隨機(jī)分組至同期放化療加順鉑增敏組、新輔助序貫化放療組和單純放療組，2 年保喉率分別為 88%、75%、70%，2 年局控率分別為 80%、64%、58%；而長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)顯示，三組的 5 年保喉率差別顯著（83.6%、70.8%、65.8%），但 5 年 OS 無(wú)差別（55.1%、58.1%、53.8%）。
雖然 2006 年的 ASCO 指南推薦同期化放療作為局部晚期喉癌的器官保留手段，但仍需嚴(yán)格把握適應(yīng)癥、避免過度治療。Machtay 等 [2] 分析了 3 項(xiàng) RTOG 研究，結(jié)果顯示同期放化療導(dǎo)致了 43% 的嚴(yán)重遠(yuǎn)期毒性，其中 28% 的咽喉部功能障礙及 13% 的鼻飼管依賴，說(shuō)明較高的保喉率并未實(shí)現(xiàn)器官功能的保留。
針對(duì)局部晚期下咽癌的 EORTC 24891 研究 [3]，因考慮到下咽癌治療失敗的模式有局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，故嚴(yán)格限制僅達(dá)到完全緩解的患者接受根治性放療，其 3 年器官保留率 42%，但兩組的 3 年生存率、5 年總生存率均無(wú)明顯差別（分別為 57% vs 43%、 38.0% vs 32.6%），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（28.0% vs 36.2%）。上述兩項(xiàng)研究表明，不能為了追求器官保留而忽略了器官功能保留，更需重視患者的長(zhǎng)期生存獲益。
2009 年，Yoann Pointreau 等 [4] 對(duì)比了 TPF 和 PF 方案在局部晚期喉癌和下咽癌患者中的療效，初步證明了 TPF 強(qiáng)化方案可以提高器官保留率，但并未優(yōu)于同期放化療，亦未轉(zhuǎn)換為生存的改善。強(qiáng)化化療聯(lián)合放療所導(dǎo)致的遠(yuǎn)期毒性再次使研究者們思考是否考慮加用靶向藥物降低毒性、同時(shí)保留器官功能、提高生存？
2013 年 TREMPLIN 研究 [5] 入組局部晚期喉癌和下咽癌患者，接受 3 周期 TPF 方案后隨機(jī)分組至放療聯(lián)合西妥昔單抗組或放療聯(lián)合順鉑組，兩組的保喉率和喉功能保留率無(wú)明顯差別（分別為 93% vs 95%、82% vs 87%），3 年總生存也未見差異（73% vs 75%）；但是西妥昔單抗組的耐受性和安全性方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，是否能夠明顯改善生存尚無(wú)定論?？傮w來(lái)看，頭頸部鱗癌新輔助放化療模式的重點(diǎn)在于篩選適宜人群，以最大限度達(dá)到器官功能保留和生存延長(zhǎng)。
2、骨肉瘤
骨肉瘤分型復(fù)雜，高度惡性，目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案是“新輔助化療——手術(shù)——輔助化療”。其中新輔助化療可增加保肢率、改善患者生活質(zhì)量，同時(shí)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但研究 [6] 表明新輔助化療并不能在輔助化療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步延長(zhǎng)生存。是否能夠通過改善化療方案來(lái)增加生存獲益？
Goorin 等 [7] 的研究認(rèn)為 IFO 聯(lián)合 VP-16 可作為術(shù)前誘導(dǎo)化療方案，然而 Zalupski 等 [8] 發(fā)現(xiàn)聯(lián)用 IFO 并未在原有的化療方案基礎(chǔ)上改善生存。Marina 等 [9] 進(jìn)行了一項(xiàng)迄今為止有關(guān)骨肉瘤最大的臨床試驗(yàn)，通過評(píng)估腫瘤壞死率決定術(shù)后 MAP+ 干擾素維持治療或 MAP+IFO 治療；最終數(shù)據(jù)分析值得期待。
除了給藥方案的不同，給藥劑量和途徑的改變是否能夠改善生存？2014 年， meta 分析 [10] 提示劑量增加不能改善患者的 5 年 DFS、OS，但在一定程度上可降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、提高組織學(xué)應(yīng)答率。組織學(xué)反應(yīng)主要體現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞壞死率（TNR）上，最常使用的評(píng)價(jià)系統(tǒng)是 Huvos 系統(tǒng)，目前的臨床研究多將 TNR>90% 認(rèn)為腫瘤組織學(xué)反應(yīng)良好。
但 Lewis 等學(xué)者 [11] 的研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療后即使達(dá)到了良好的 TNR，但是患者的 DFS、OS 并未獲益；由此質(zhì)疑 TNR 作為新輔助化療療效評(píng)估的替代指標(biāo)。而 Xin Li 等 [12] 認(rèn)為，若 90% 作為 TNR 評(píng)價(jià)療效指標(biāo)，無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估患者的生存獲益；建議將 TNR 分界值定在 70%。
目前骨肉瘤的新輔助化療和輔助化療可使患者達(dá)到 60-70% 的無(wú)病生存率，但療效似乎已到平臺(tái)期。隨著分子靶向研究的開展，針對(duì)骨肉瘤的治療需要開發(fā)新的分子靶向藥物及免疫治療藥物，在生物標(biāo)志物的指導(dǎo)下篩選獲益人群，進(jìn)一步提高患者的總體生存。
3、乳腺癌
目前尚無(wú)證據(jù)明確新輔助治療在乳腺癌患者中的價(jià)值。故乳腺癌新輔助治療的探索主要在于如何通過不同的治療方案和療程提高療效、改善生存。Liedtke 等 [13] 發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌（TNBC）患者的 pCR 率高于非三陰性患者（22% vs 11%），但其 3 年 DFS、OS 偏低；而在 pCR 患者的總生存優(yōu)于非 pCR 者。
GeparTrio 研究 [14-16] 根據(jù) 2 個(gè)療程 TAC 后的不同療效，將 CR/PR 者隨機(jī)分組再行 4-6 療程的 TAC 治療，SD 患者隨機(jī)分組至 4 療程 NX 方案或 4 療程 TAC 方案，結(jié)果提示組內(nèi)的 pCR 率無(wú)差異，但 TAC 8 療程的患者其 DFS、OS 有延長(zhǎng)趨勢(shì)，接受 NX 方案 4 療程的患者其 DFS 有顯著延長(zhǎng)。由此可見，不同分子分型的患者對(duì)相同治療方案的 pCR 率不同；同一分子分型的患者對(duì)不同化療方案的 pCR 率也有不同；而同一分子分型的患者接受相同化療方案后根據(jù)療效引導(dǎo)調(diào)整方案，可以改善 DFS 和 OS。
靶向藥物在新輔助治療中又起著怎樣的作用呢？在同為 HER2+ 的局部晚期乳腺癌（LABC）中 [17]，P-FEC+H 組的 pCR 率顯著高于 P-FEC 組（66.7% vs 25%，p=0.02），證實(shí)了靶向治療在 HER2+ LABC 患者中的重要作用。Soley Bayraktar 等[18] 進(jìn)一步回顧性分析了靶向藥物聯(lián)合不同化療方案在 HER2+ LABC 患者中的不同療效，結(jié)果提示 PH-FECH 組較 TCH 組有更高的 pCR 率（60.6% vs 43.3%，p=0.016），且有效轉(zhuǎn)化為 3 年無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS）（93% vs 71%）、3 年總生存（96% vs 86%）的獲益。
而 ML22770 研究探索了靶向藥物聯(lián)合相同化療方案在不同給藥間隔情況下對(duì) pCR 的影響，初步數(shù)據(jù)顯示 wPCH 方案的 pCR 率高于 3wPCH 方案，但生存數(shù)據(jù)尚未報(bào)告。由此可見，是否進(jìn)行靶向治療、靶向治療聯(lián)合不同化療方案及不同時(shí)機(jī)均會(huì)對(duì) pCR 率和生存有顯著影響。
2014 年，GeparSixto 研究 [19] 發(fā)現(xiàn)在 TNBC 的新輔助化療中，TA+ 靶向藥物 + 卡鉑組比不加卡鉑組明顯提高 pCR 率（53.2% vs 36.9%），但在 HER2+ 患者中，兩組的 pCR 無(wú)顯著差異。這一結(jié)果提示不同分子亞型的乳腺癌中是否存在相同的敏感指標(biāo)、在治療前便能有效預(yù)測(cè) pCR 率？
Makiko 等 [20] 對(duì)此進(jìn)行了探索。結(jié)果提示，TNBC 和 HER2+ 乳腺癌比 HER2 陰性乳腺癌有較高的 pCR 率（32%，21%，7%）；其中，腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)評(píng)分（tumor-infiltrating lymphocyte score, TIL score）較高和腫瘤細(xì)胞壞死率（tumor cell apoptosis score）較高的 TNBC 患者中，分別有 37% 和 47% 達(dá)到 pCR，HER2+ 乳腺癌患者中各有 30% 和 25% 達(dá)到 pCR，均遠(yuǎn)高于 HER2 陰性乳腺癌患者（13%、0%）。盡管該研究結(jié)果僅限于試驗(yàn)階段，但它為如何在治療前根據(jù)腫瘤病理學(xué)特性預(yù)測(cè)有效性及生存獲益提供了良好的思路。
此外，Kenji Tamura 等在 2014 年 ASCO（Abstract 1017）報(bào)道了 CP-CEF 組在 TNBC 患者中的 pCR 率顯著高于 P-CEF 組患者（61.2% vs 26.3%，p=0.003），通過再次檢測(cè) 46 位患者的腫瘤標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，pCR 患者中有 45.0% 出現(xiàn) EGFR 表達(dá)，CP-CEF 組中有 63.8% 出現(xiàn) EGFR 表達(dá)，提示 EGFR 表達(dá)能夠在治療前預(yù)測(cè) TNBC 對(duì)卡鉑的敏感性。TIL 和 EGFR 表達(dá)，分別來(lái)自腫瘤間質(zhì)和腫瘤組織，代表著完全不同的生物學(xué)特性，卻均在一定程度上與 pCR 率相關(guān)；這使得我們不禁發(fā)問，什么是敏感性？pCR、DFS、OS 能體現(xiàn)敏感性的本質(zhì)嗎？
不同研究對(duì) pCR 定義各有不同，嚴(yán)重影響了 pCR 對(duì)于生存獲益的解讀，von Minckwitz 等 [21] 總結(jié)了一項(xiàng) TA 為基礎(chǔ)的新輔助化療方案的薈萃分析，將 pCR 統(tǒng)一定義為在乳腺和腋窩均未找到浸潤(rùn)和導(dǎo)管內(nèi)癌殘留。分析顯示，pCR 與 TA 療程、劑量、是否加入曲妥珠單抗等成正相關(guān)，但與曲妥珠單抗用藥療程無(wú)相關(guān)；且 pCR 在 HER2 陰性及 ER/PR 陽(yáng)性的 LABC 中最低，不能代表該亞組人群的預(yù)后，而在 HER2+ 陽(yáng)性患者中 pCR 不能有效轉(zhuǎn)換為生存獲益。
該研究結(jié)果再次證明腫瘤生物學(xué)行為在不同的分子分型、治療方案下有所不同，我們尚需深入分析其內(nèi)在規(guī)律、尋找敏感指標(biāo)，為實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療提供更多證據(jù)。
4、肺癌
2014 年，NSCLC Meta-analysis Collaborative Group 發(fā)表在 Lancet 上的一篇以 IPD(individual participant data)為基礎(chǔ)的 meta 分析 [22] 最終確定了新輔助化療對(duì)比單純手術(shù)在可手術(shù)切除患者中的重要地位，5 年生存率絕對(duì)獲益 5%，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低 13%（HR= 0.87，95%CI= 0.78-0.96，p=0.007）。但新輔助化療和輔助化療孰優(yōu)孰劣尚無(wú)定論。
國(guó)內(nèi)啟動(dòng)的一項(xiàng)多中心研究 CSLC 0501 對(duì)比了多西他賽 + 卡鉑（TC）方案用于 IB-IIIA 期 NSCLC 患者、在術(shù)前新輔助化療和術(shù)后輔助化療兩組的療效；新輔助化療組的 3 周期化療完成比例高于輔助化療組（91.8% vs 82.6%），但完全手術(shù)切除率低于輔助化療組（82.5% vs 91.1%），主要由于新輔助化療組有 15.5% 的患者因腫瘤進(jìn)展、化療毒性、依從性差等未接受手術(shù)治療。初步數(shù)據(jù)顯示兩組的 3 年 DFS 相近，OS 生存數(shù)據(jù)尚未達(dá)中位數(shù)。
既然新輔助化療已達(dá)到平臺(tái)期，那么新輔助靶向治療是否能夠提高生存獲益呢？廣東省肺癌研究所在 2008 年啟動(dòng)的 CSLC 0702 入組經(jīng)病理證實(shí)的 IIIA-N2 期 NSCLC 患者；第一階段各入組 12 例，EGFR 野生型患者接受 GC 新輔助化療 3 療程、EGFR 突變型患者接受 erlotinib 新輔助治療 42 天后評(píng)價(jià)療效，首要觀察指標(biāo)為新輔助治療的客觀有效率：疾病若無(wú)進(jìn)展則進(jìn)行手術(shù)，若進(jìn)展則更換二線或聯(lián)合化放療。結(jié)果顯示，總體緩解率為 42%，分別為 58.33%、25.00%；但 erlotinib 組的中位 PFS 為 6.9 個(gè)月（95% CI= 3.8-10.0），低于 GC 組的 9.0 個(gè)月（95% CI= 3.1-15.0）。
新輔助靶向治療可以提高術(shù)前的緩解率，但未能轉(zhuǎn)化為術(shù)后生存獲益。故通過細(xì)化生物標(biāo)記物指導(dǎo)的靶向人群、增加輔助治療，CTONG 啟動(dòng)了一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究 CTONG 1103/ EMERGING，招募經(jīng)病理證實(shí)的 IIIA-N2 期、EGFR 突變陽(yáng)性的 NSCLC 患者，術(shù)前予 erlotinib 共 42 天或 GC 方案 2 療程后評(píng)估療效，若疾病未進(jìn)展則行手術(shù)治療并于術(shù)后分別予 erlotinib 口服 1 年或 GC 方案 2 療程；終點(diǎn)指標(biāo)為 PFS。該項(xiàng)研究目前正在入組中，將為 EGFR-TKI 新輔助提供高級(jí)別證據(jù)。
肺癌的新輔助治療經(jīng)歷了“新輔助化療優(yōu)于單純手術(shù)——新輔助化療與輔助化療效果相近——新輔助靶向治療較新輔助化療提高緩解率但無(wú)法轉(zhuǎn)換為生存獲益——探索新輔助靶向治療的優(yōu)化和全程管理”4 個(gè)階段，體現(xiàn)著生物標(biāo)志物指導(dǎo)的個(gè)體化精準(zhǔn)治療時(shí)代的到來(lái)。然而，一個(gè)貫穿始終的問題懸而未決：由于隨訪時(shí)間長(zhǎng)、入組困難、入組窗窄，新輔助治療臨床試驗(yàn)的研究周期長(zhǎng)達(dá) 10 余年才能得到較完整的生存數(shù)據(jù)，嚴(yán)重限制了新藥物、新策略的發(fā)展和推廣；那么，是否存在相應(yīng)的替代終點(diǎn)指標(biāo)以加速研究進(jìn)程呢？
替代指標(biāo)的選擇首先要滿足以下三個(gè)條件：定性反映總生存、有效反映新輔助治療效果、與生存獲益量化相關(guān)。Matthew 等綜合評(píng)估了多項(xiàng)研究 [23]，通過截取新輔助治療后的腫瘤組織最大截面制作切片、分類計(jì)數(shù)并計(jì)算殘留癌細(xì)胞平均百分比，將僅 0-10% 殘留腫瘤細(xì)胞定義為主要病理緩解率（major pathological response）。
研究發(fā)現(xiàn)，平均每增加 1% 的殘留腫瘤細(xì)胞將增加 1% 的死亡風(fēng)險(xiǎn)，獲得病理完全緩解（pathological complete response, pCR）的患者有較高的 3 年生存率（100% vs 49%），這在一定程度上加快了研究的進(jìn)程。然而，這些數(shù)據(jù)多基于小樣本臨床試驗(yàn)，缺乏 pCR 的統(tǒng)一定義，在不同分子亞型的腫瘤中意義未明，均限制了其廣泛應(yīng)用；仍需要大樣本臨床研究提供進(jìn)一步證據(jù)。
5、胃癌
胃癌的新輔助化療方案經(jīng)歷了“順鉑 +5-Fu——ECF——DCF——FLOT——聯(lián)合靶向藥物”，提示單純?cè)黾铀幬锓N類和劑量不能提高 pCR 率，而對(duì)于有明確靶點(diǎn)的胃癌增加靶向藥物可提高應(yīng)答率且良好地預(yù)測(cè)預(yù)后。多項(xiàng)研究表明新輔助化療多應(yīng)用于局部晚期胃癌患者，以實(shí)現(xiàn)腫瘤降期、提高 R0 切除率，且作為體內(nèi)良好的藥敏試驗(yàn)、指導(dǎo)術(shù)后化療。
那么，是否存在某些指標(biāo)能夠預(yù)測(cè)新輔助化療的敏感性呢？Karen Becker 等 [24, 25] 根據(jù)腫瘤細(xì)胞壞死程度和退縮程度這一空間維度的指標(biāo)評(píng)價(jià)新輔助化療療效，并提出達(dá)到完全應(yīng)答（無(wú)殘留癌細(xì)胞）、次全應(yīng)答（未受損癌細(xì)胞殘留<10%）、部分應(yīng)答（未受損癌細(xì)胞殘留 10-50%）可認(rèn)為新輔助化療有效。故即便更早期的胃癌患者接受新輔助化療后不能明顯延長(zhǎng)生存，新輔助化療也有利于篩選能夠從術(shù)后化療獲益的人群。
那么，何時(shí)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)才能最有效地反映腫瘤的應(yīng)答率呢？若過早評(píng)價(jià)，可能誤判療效；若延遲評(píng)價(jià)，一旦治療失敗、疾病進(jìn)展，患者將失去手術(shù)機(jī)會(huì)。Weber 等 [26] 在胃癌新輔助化療前、2 周后、手術(shù)前共 3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行 PET-CT 檢查，記錄腫瘤攝取 FDG 的變化；研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織應(yīng)答率、病人生存與 SUV 值的降低密切相關(guān)，但與 SUV 絕對(duì)值無(wú)關(guān)。
Weber 隨即進(jìn)行了的一項(xiàng)臨床研究 [27] 以新輔助化療后第 2 周時(shí)的 SUV 下降值超過 35%（代謝緩解）作為評(píng)估閾值，達(dá)到者繼續(xù) 12 周化療及手術(shù)，未達(dá)到者立即進(jìn)行手術(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，49% 的患者達(dá)到代謝緩解；試驗(yàn)組中有 58% 的病人達(dá)到顯著病理反應(yīng)，而對(duì)照組的患者中無(wú)人達(dá)到；兩組的無(wú)不良事件生存有明顯差異（29.7 月 vs 14.1 月，p=0.002）；2.3 年隨訪中，試驗(yàn)組的中位 OS 未達(dá)到，對(duì)照組的中位 OS 僅 25.8 個(gè)月。PET 提示 FDG 攝取下降顯著，其病理緩解率也較高，預(yù)示患者的生存獲益也最好。
然而，由于 PET 早期代謝無(wú)緩解并不代表腫瘤早期進(jìn)展，而對(duì)化療敏感性較低也并不代表此類患者預(yù)后差。這提示我們有些腫瘤對(duì)治療的應(yīng)答出現(xiàn)時(shí)間（time to response, TTR）較晚，單純依靠早期評(píng)價(jià)并不能準(zhǔn)確判斷療效，故需適當(dāng)延長(zhǎng)評(píng)價(jià)節(jié)點(diǎn)。由此可知，PET 早期評(píng)價(jià)的意義主要在于早期發(fā)現(xiàn)少數(shù)代謝增加的患者并及時(shí)予以有效治療；但仍不可忽略 pCR 在敏感性評(píng)價(jià)中的重要地位。
由于新輔助化療患者的 pCR 率增高，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制率也有相應(yīng)提高，但新輔助放療患者即使出現(xiàn) pCR，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的控制率也未見明顯提高；這提示我們?cè)跇?biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療后仍以遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)和播散為主要治療失敗模式的腫瘤，新輔助化療后的 pCR 有更大的意義。
6、食管癌
由于食管癌術(shù)后胃容積減小，嚴(yán)重影響患者術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀況，不僅降低了患者對(duì)術(shù)后化療的耐受性，也嚴(yán)格限制了術(shù)后放療、化療的劑量和療程，患者難以從輔助治療中獲益。故食管癌新輔助治療主要著重于新輔助放化療和新輔助化療。2011 年，Sjoquist 等 [28] 進(jìn)行了一項(xiàng) meta 分析；結(jié)果顯示，新輔助化療對(duì)比單純手術(shù)、新輔助放化療對(duì)比單純手術(shù)、新輔助放化療對(duì)比新輔助化療均能降低死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.87，95% CI= 0.79-0.96，p=0.005）（HR 0.78，95% CI= 0.70-0.88，p<0.0001）（HR 0.88，95% CI= 0.76-1.01，p=0.07）。
這項(xiàng) meta 分析為新輔助放化療提供了充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但其所涉及的研究存在分期不準(zhǔn)確、放化療方案較傳統(tǒng)、手術(shù)質(zhì)量未監(jiān)測(cè)統(tǒng)一等問題，限制了臨床推廣應(yīng)用。
2012 年 van Hagen 等在 NEJM 上報(bào)道了一項(xiàng) III 期隨機(jī)對(duì)照研究 [29]，發(fā)現(xiàn)新輔助放化療組的 R0 切除率遠(yuǎn)高于單純手術(shù)組（92% vs 69%，p<0.001），而新輔助放化療組的患者中有 29% 達(dá)到 pCR；新輔助放化療組的中位 OS 顯著延長(zhǎng)（49.4 個(gè)月 vs 24.0 個(gè)月），其總生存也獲益更多（HR 0.657，95% CI= 0.495-0.871，p=0.003）。兩組的術(shù)后并發(fā)癥、圍術(shù)期死亡率未見明顯差異。此研究初步確立了新輔助放化療在局部晚期食管腺癌中的首要地位；但由于食管鱗癌入組病例僅占 23%，統(tǒng)計(jì)效能較低。
我國(guó)食管癌 90% 以上為鱗癌， 2007 年國(guó)內(nèi)開展了一項(xiàng) III 期隨機(jī)對(duì)照臨床研究 [30] 對(duì)比新輔助放化療和單純手術(shù)在局部晚期食管鱗癌患者中的療效。初步數(shù)據(jù)顯示新輔助放化療可顯著提高 R0 切除率（96.0% vs 85.5%，p=0.015），且其 pCR 率可達(dá) 29.6%；兩組的 1 年、2 年生存率暫無(wú)明顯差異（85.6% vs 79.1%，75.5% vs 66.1%，p=0.207），兩組的 1 年、2 年無(wú)瘤生存率亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（86.6% vs 70.9%，83.2% vs 61.8%，p=0.075）。
安全性方面，新輔助放化療引起的毒性反應(yīng)較多，但均可耐受；兩組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率相似，且均未出現(xiàn)圍術(shù)期死亡。然而，Brendon Matthew 等在 2014 年 ASCO（Abstract 4071）上報(bào)道了一項(xiàng)對(duì)比新輔助放化療和新輔助化療療效的研究，結(jié)果顯示盡管新輔助放化療組的 pCR 率顯著高于新輔助化療組（30% vs 6%，p<0.01），但二者的 3 年無(wú)病生存率（33% vs 39%，p=0.84）、3 年總生存率（54% vs 52%，p=0.36）未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且新輔助放化療組的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率、圍術(shù)期死亡率較高。
7、直腸癌
新輔助治療已成為局部晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，但具體的治療方案、療效評(píng)估及術(shù)后治療方案仍未有定論。2014 年 ASCO 報(bào)道了兩項(xiàng)聯(lián)用與不聯(lián)用奧沙利鉑對(duì)局部晚期直腸癌（LARC）的療效。Claus Rodel 等報(bào)道的 CAO/ARO/AIO-04 研究，對(duì)照組行術(shù)前放療聯(lián)合 5-FU 增敏并術(shù)后 4 周期 5-FU，試驗(yàn)組在術(shù)前、術(shù)后加用奧沙利鉑。結(jié)果顯示兩組的毒性、手術(shù)并發(fā)癥、保肛率等無(wú)明顯差異，試驗(yàn)組的 pCR 率顯著高于對(duì)照組（17% vs 13%），3 年 DFS 率有顯著差異（75.9% vs 71.2%，p=0.03），但兩組的 OS 未見顯著差異。
另一項(xiàng)研究 Hans-Joachim 等在 ASCO（Abstract 3501）報(bào)道了奧沙利鉑在以卡培他濱為基礎(chǔ)的化療方案中的作用。研究入組 LARC 患者，對(duì)照組接受 5 周的術(shù)前放化療及術(shù)后 6 周期的化療，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用術(shù)前、術(shù)后奧沙利鉑。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的毒性反應(yīng)增加，兩組的保肛率和 pCR 率無(wú)明顯差異，且 3 年 DFS（73.9% vs 74.5%）及 OS 未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但試驗(yàn)結(jié)果仍需待入組完成后的數(shù)據(jù)進(jìn)一步解讀。
以上兩項(xiàng)研究的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)似乎說(shuō)明了奧沙利鉑能夠降低患者局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但是得益于新輔助還是輔助化療應(yīng)用尚未知。隨著直腸癌分子生物指標(biāo)的研究進(jìn)展，貝伐珠單抗因能改善腫瘤內(nèi)部核心乏氧區(qū)的血供而使之轉(zhuǎn)化為相對(duì)富氧區(qū)、從而增加了放療的敏感性，故在 LARC 新輔助治療中的應(yīng)用成為研究熱點(diǎn)。Sadahhiro 等 [31] 報(bào)道的一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)提示，貝伐珠單抗可以提高 pCR 率（19.2%），且 71.2% 的患者達(dá)到病理降期；術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率達(dá) 28.8%，未能明顯提高腫瘤應(yīng)答率。貝伐珠單抗的臨床應(yīng)用仍需要大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)提供高級(jí)別證據(jù)。
對(duì)于接受新輔助放化療的 LARC 患者，如何根據(jù)療效決定術(shù)后輔助治療并預(yù)測(cè)預(yù)后呢？Jean Francois 等 [32] 研究認(rèn)為，新輔助化療敏感的患者，其對(duì)后續(xù)治療的應(yīng)答率較高、生存獲益也好。故需根據(jù)新輔助治療后腫瘤退縮程度來(lái)制定術(shù)后輔助化療方案。
總 結(jié)
通過以上分別概述不同癌腫在各自領(lǐng)域的臨床研究最新進(jìn)展，我們可以將新輔助化療的治療模式做以下歸納。
1、理論依據(jù)
首先，新輔助治療可以降低腫瘤負(fù)荷、腫瘤降期，減輕腫瘤壓迫的相關(guān)癥狀，改善器官功能的實(shí)現(xiàn)。同時(shí)提高 R0 切除率，實(shí)現(xiàn)外科切除的兩個(gè)最大限度，即最大限度切除腫瘤、最大限度保留正常組織和器官功能。
其次，新輔助化療可以盡早消滅亞臨床潛在的遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移灶或隱匿于淋巴結(jié)中的腫瘤細(xì)胞，降低術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。同時(shí)也能夠觀察是否存在遺漏的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶、以使患者避免無(wú)意義的手術(shù)創(chuàng)傷 [33]。
第三，新輔助治療時(shí)間點(diǎn)的特殊性使癌旁正常組織和腫瘤的脈管結(jié)構(gòu)在局部治療前仍然完整，有利于保持靶病灶局部較高的藥物濃度。
第四，放化療的聯(lián)合增敏作用有利于在術(shù)前檢驗(yàn)?zāi)[瘤的生物學(xué)行為，及時(shí)調(diào)整化療方案（“療效引導(dǎo)治療策略”），是良好的“體內(nèi)藥物敏感試驗(yàn)”。
最后，患者的依從性和對(duì)藥物的耐受性較好。
2、適宜人群
并非所有的患者均能夠從新輔助化療受益。已有大量臨床試驗(yàn)資料證明，早期患者接受單純手術(shù)治療已經(jīng)能夠獲得較長(zhǎng)的無(wú)病生存和總生存。部分患者在新輔助化療過程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展，最終導(dǎo)致錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)。故需嚴(yán)格篩選新輔助化療的適宜人群。
TNM 分期中的局部晚期腫瘤。準(zhǔn)確分期需要借助多種檢查手段。如胃癌易于發(fā)生腹腔內(nèi)播散，因常規(guī)影像學(xué)檢查手段較難發(fā)現(xiàn)，PET-CT 因胃癌對(duì) FDG 的攝取率較低而應(yīng)用價(jià)值受限 [34-36]；腹腔鏡由于可以發(fā)現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移灶和腹膜、網(wǎng)膜的微轉(zhuǎn)移灶而逐漸受到重視 [37]。
對(duì)于臨床需要根治性器官全切的腫瘤，新輔助化療提高器官保留率。對(duì)于臨床不可切除的腫瘤，新輔助化療可減小后續(xù)放療劑量和照射野，降低治療相關(guān)毒性。但對(duì)于“可切除”、“不可切除”并沒有明確、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和定義。故一些學(xué)科在探索新輔助治療適應(yīng)癥的過程中開始通過綜合評(píng)估、量化腫瘤復(fù)發(fā)的高危因素，根據(jù)制定的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)從而進(jìn)行分層治療。
如直腸癌新輔助治療過程中主要根據(jù)術(shù)前 MRI 評(píng)估，除了關(guān)注 T、N 分期之外，增加了距肛距離、直腸系膜筋膜和腸壁外脈管侵犯情況等指標(biāo)，分為極低危組、低危組、中危組、高危組，新輔助治療在不同分組中的地位有所不同 [38]。更加精確而標(biāo)準(zhǔn)化的篩選條件不僅能夠最大程度富集獲益人群，也能夠消除不同治療中心的選擇偏倚，為開展臨床試驗(yàn)提供條件。
3、新輔助治療方案
根據(jù)腫瘤生物學(xué)特性的不同和目前已知有效的治療方案的不同，可以將不同部位的腫瘤大致分為以下兩類，根據(jù)新輔助化療的目的不同而考慮不同的側(cè)重點(diǎn)。
第一類是以化療為主要治療模式的腫瘤，其關(guān)注點(diǎn)在于化療藥物的種類、劑量、療程、給藥途徑和間隔，單藥或聯(lián)合化療、是否需要聯(lián)合靶向藥物、是否需要聯(lián)合放療。考慮一些化療藥物是劑量強(qiáng)度顯著相關(guān)性，根據(jù)其代謝特點(diǎn)合理選擇化療藥物的給藥途徑、間隔、劑量等。在聯(lián)合化療藥物、增強(qiáng)療效的同時(shí)，注意避免毒性作用機(jī)制相同或相似的藥物，以減少毒性的疊加甚至是協(xié)同增加。
第二類是以放療為主要治療模式的腫瘤，其關(guān)注點(diǎn)在于聯(lián)合化療減少放療劑量和放射野、早期篩選對(duì)放療敏感的病人并預(yù)測(cè)放療效果和預(yù)后。
4、術(shù)前療效評(píng)估
新輔助化療完成后，應(yīng)該如何判斷腫瘤對(duì)其敏感性？目前使用較多的指標(biāo)是否能夠真正代表腫瘤敏感性，以及如何根據(jù)腫瘤敏感性預(yù)測(cè)預(yù)后，尚無(wú)定論。
4.1、病理緩解率
病理緩解率，尤其是 pCR，是目前應(yīng)用最廣泛的評(píng)價(jià)指標(biāo)；那么如何考慮 pCR 的空間意義（即 TNR）和時(shí)間維度（評(píng)價(jià)節(jié)點(diǎn)）？
pCR 一般是指所有靶病灶和非靶病灶均消失、全部病理淋巴結(jié)直徑小于 10mm 且未出現(xiàn)新發(fā)病灶。腫瘤細(xì)胞壞死率大于 90% 可認(rèn)為 pCR，而腫瘤退縮程度的分級(jí)，主要是參考胃癌的 Becker 標(biāo)準(zhǔn)和 PRSC（多因素組織病理預(yù)后評(píng)分）[24, 25, 50]。較多研究表明新輔助化療后達(dá)到 pCR 的患者有 DFS 延長(zhǎng)趨勢(shì)，且預(yù)后較好；也有一些研究發(fā)現(xiàn)即便 pCR 率高、DFS 延長(zhǎng)，但是 OS 并無(wú)明顯獲益。不同的治療模式下、不同時(shí)間段、不同的部位，腫瘤的微環(huán)境及其導(dǎo)致的生物學(xué)行為也可能不盡相同。故 pCR 存在的意義主要是能夠盡早篩選出對(duì)化療敏感的腫瘤繼續(xù)原方案治療，而對(duì)于早期未能達(dá)到 pCR 的患者需要盡早考慮手術(shù)或更換化療方案。
雖然病理學(xué)評(píng)估可以作為新輔助化療療效最可靠和直接依據(jù)，也能預(yù)示良好的生存，但是因其有滯后性，研究者需要選擇合適的時(shí)機(jī)進(jìn)行 pCR 的評(píng)估。一般研究者以術(shù)前化療 2~3 個(gè)周期后進(jìn)行第一次評(píng)估，也有研究在 1 個(gè)周期化療后評(píng)估 pCR 率，在盡早獲得腫瘤敏感性信息的同時(shí)，患者僅暴露于較低劑量的化療，對(duì)后續(xù)治療不會(huì)產(chǎn)生太大的影響。
在不同腫瘤的研究中，pCR 所提示的信息也有一定的差別。一些研究的結(jié)果顯示 [51]，新輔助化療患者的預(yù)后似乎只與病理學(xué)完全緩解有關(guān)，而與其他病理學(xué)評(píng)效分級(jí)不存在等級(jí)相關(guān)的關(guān)系。若腫瘤未達(dá)到 pCR，對(duì)于化療有抵抗力的腫瘤細(xì)胞未被識(shí)別又未被手術(shù)切除的話，這將成為疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)的源頭。但在非小細(xì)胞肺癌中的研究發(fā)現(xiàn) [23]，pCR 程度與總體生存密切相關(guān)，不同分級(jí)的病理緩解率，其總體生存的獲益也有程度上的差別。
其次，原發(fā)灶的病理學(xué)腫瘤退縮可能并非獨(dú)立預(yù)后因素，而可疑轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)狀態(tài)對(duì) OS 而言，是獨(dú)立預(yù)后因素 [52-54]；轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的反應(yīng)，如腫瘤細(xì)胞壞死，泡沫樣組織細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化等類似腫瘤原發(fā)灶的退縮改變等，可能更能代表新輔助化療藥物對(duì)于隱匿腫瘤細(xì)胞的潛在殺傷作用，從而減少術(shù)后的復(fù)發(fā)幾率。此外，新輔助化療更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 [55]，尤其是腦轉(zhuǎn)移，可能主要是化療藥物不能通過血腦屏障，或非 pCR 患者更傾向于在血液循環(huán)中存在持續(xù)性微小轉(zhuǎn)移，而其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力相對(duì)較弱、不會(huì)以腦轉(zhuǎn)移為首發(fā)灶。尚需更多研究探討不同腫瘤的內(nèi)在規(guī)律和各自不同的敏感性生物學(xué)指標(biāo)。
4.2、多個(gè) MRI 參數(shù)的綜合評(píng)估
由于一些腫瘤的新輔助治療尚無(wú)明確標(biāo)記物的生物靶標(biāo)指導(dǎo)下的治療，故對(duì)其療效的評(píng)估主要是依賴于對(duì)腫瘤負(fù)荷、新輔助治療指征等臨床參數(shù)的再細(xì)化。比如在直腸癌療效的評(píng)估中多用 DWI 聯(lián)合常規(guī) MRI [56]，高分辨成像序列的應(yīng)用以判斷磁共振的腫瘤退縮程度和環(huán)切緣 [57] 等，不僅能夠早期預(yù)測(cè)療效、降低局部復(fù)發(fā)率，還能得到和 pCR 結(jié)果較高的準(zhǔn)確率和符合率。
4.3、PET-CT
PET 檢測(cè)腫瘤對(duì)化療的敏感性，主要是以優(yōu)化過程中的化療方案來(lái)提高療效。一般認(rèn)為對(duì) FDG 攝取的變化 SUV 下降 35% 可認(rèn)為腫瘤早期代謝攝取緩解，可較好地預(yù)測(cè) pCR 和顯微鏡腺癌微病灶殘留的有效性。由于缺乏有效的生物靶點(diǎn)，直腸癌的療效評(píng)估主要依靠影像學(xué)資料，一些學(xué)者根據(jù) PET 的各項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)建立了 pCR 模型 [58]，或者根據(jù) PET 提示的腫瘤代謝體積（MV）、總病變糖酵解（TLG）[59] 等，可以作為療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，也可指導(dǎo)下一步的后續(xù)治療。但評(píng)價(jià)時(shí)間的節(jié)點(diǎn)仍存在過早或延遲的問題。
綜上所述，腫瘤的不同生物學(xué)特性以及不同學(xué)科之間關(guān)于基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)、臨床試驗(yàn)開展的不同步，可以通過跨學(xué)科領(lǐng)域的溝通交流相互學(xué)習(xí)、借鑒，促進(jìn)本學(xué)科腫瘤研究的進(jìn)展。
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表格 1. 新輔助化療在不同癌種中的意義（對(duì)比單純手術(shù)）
癌種
新輔助化療模式
器官保留
局控獲益
DFS獲益
生存獲益
優(yōu)化方向
頭頸部鱗癌
同期放化療
是（5y：83.6%）
是（9.5%）
是（2.5%）
是（6.5%）
聯(lián)合靶向藥物（如西妥昔單抗）放療增敏，降低同期放化療的遠(yuǎn)期毒性
骨肉瘤
局部晚期骨肉瘤，標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后化療，不推薦單純手術(shù)治療
乳腺癌
對(duì)于局部晚期乳腺癌，標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后放療/化療/放化療，不推薦單純手術(shù)治療
非小細(xì)胞肺癌
化療
是
是（HR=0.88）
是（HR=0.85）
是（HR=0.87）
新輔助靶向化療（EGFR-TKI）及耐藥后的后續(xù)治療
胃癌
化療
否
否
是（HR=0.84）
是（HR=0.81）
術(shù)前放化療療效；聯(lián)合靶向藥物治療
食管癌
放化療
否
否
是
是（HR=0.78）
放射野和放射劑量的設(shè)計(jì)；基于病理分型的化療方案
直腸癌
對(duì)于局部晚期直腸癌，術(shù)后輔助化療或或放療放化療，不推薦單純手術(shù)治療
注：黑體字指 p<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
表格 2. 新輔助化療在不同癌種中的意義（對(duì)比輔助化療）
癌種
新輔助化療模式
器官保留
局控獲益
DFS獲益
生存獲益
優(yōu)化方向
頭頸部鱗癌
不能從單純輔助治療中獲益
骨肉瘤
化療
是
否
否
否
乳腺癌
化療
是
否（HR= 1.21）
否（HR=0.87）
否（HR=0.88）
化療方案的優(yōu)化；基于分子分型，聯(lián)合靶向藥物和/或內(nèi)分泌治療
非小細(xì)胞肺癌
目前證據(jù)表明新輔助化療和輔助化療療效接近，期待CSLC 0501結(jié)果
胃癌
尚無(wú)強(qiáng)烈證據(jù)證明新輔助化療優(yōu)于輔助化療
食管癌
不能從單純輔助化療或放療中獲益
直腸癌
放化療
是
是
否
否
生物標(biāo)記物引導(dǎo)的靶向治療
注：黑體字指 p<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
表格 3. 不同癌種的新輔助化療療效評(píng)估指標(biāo)
癌種
指標(biāo)有效水平
分級(jí)系統(tǒng)
發(fā)生率
DFS獲益
OS獲益
是否存在治療前預(yù)測(cè)該指標(biāo)的指標(biāo)
頭頸部鱗癌
器官（功能）保留為主
骨肉瘤
TNR>90%
Huvos系統(tǒng)
36%
否（HR=0.98）
否（HR=0.94）
否
乳腺癌
pCR（乳腺和腋窩均未找到浸潤(rùn)和導(dǎo)管內(nèi)癌殘留）
---
因不同分子分型和化療方案而不同；
TNBC、HER2+較高
是（HER2-、HER2+、TNBC）
---
是
TIL；EGFR表達(dá)
非小細(xì)胞肺癌
pCR（病灶最大截面殘癌細(xì)胞0-10%）
---
小樣本研究（4%-54%）
---
是（3y-OS：100%）
否
胃癌
腫瘤壞死程度（殘留未受損癌細(xì)胞0-50%）
BECKER分級(jí)
小樣本研究（36%）
---
是（5y-OS：27%）
是
SUV下降值
食管癌
pCR（殘癌細(xì)胞0-10%）
---
小樣本研究（29%-30%）
否
否
否
直腸癌
pCR（殘癌細(xì)胞0-10%）
---
小樣本研究（17%-38%）
是
否
是
MRI多項(xiàng)參數(shù)聯(lián)合DWI
注：黑體字指 p<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
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