摘要
非小細胞肺癌（NSCLC）的治療由于針對患者量體裁衣靶向治療選擇的出現(xiàn)，以及根據(jù)疾病臨床特征和病理特征進行個體化治療策略的使用，大大提高了有效性。在非鱗癌的非小細胞肺癌中，一些著名藥物，如培美曲塞以及貝伐單抗等等，都大大增加了一線治療的生存率。
培美曲塞和厄洛替尼的維持治療也大大增加了進展期疾病的無進展生存。在二線治療當中，培美曲塞相對于多西他賽而言可以大大提高非鱗癌非小細胞肺癌的生存，同時厄洛替尼在從未接受過 EGF 受體抑制劑的患者中，有效率要高于最佳支持治療。
盡管一線及二線的治療要優(yōu)于最佳支持治療這個結(jié)論已被充分證明，但三線以上的治療選擇目前仍存在爭議。本文正是全面總結(jié)了這些治療方式的概況。
背景
近年來，非小細胞肺癌（NSCLC）的治療由于針對患者量體裁衣的靶向治療選擇的出現(xiàn)，以及根據(jù)疾病臨床特征和病理特征而進行個體化治療策略的使用，大大提高了有效性。在非鱗癌的非小細胞肺癌中，無論是培美曲塞為基礎(chǔ)聯(lián)合鉑類的化療，還是二藥聯(lián)合化療聯(lián)合貝伐單抗（一種 VEGF 抑制劑）的治療都相對傳統(tǒng)標準化療而言顯著提高了患者的總生存。
根據(jù)腫瘤的生物學特征，幾項有關(guān)非小細胞肺癌患者 EGFR 突變或者其他臨床特征的研究都證實了：當腫瘤存在類似的突變激活時，采用 EGFR 抑制劑作為一線治療相對于標準化療更為有效。
研究進一步的努力目標就是增加疾病控制率，隨后通過維持治療的管理來改善患者的生活質(zhì)量和總體生存。在疾病進展期的患者中，培美曲塞和厄洛替尼相對于傳統(tǒng)二線治療方式而言，都可以使患者的無進展生存延長。
二線治療也同樣增加了治療的有效性和耐受性。特別要指出的是，Hanna 教授等在匯報中指出，二線培美曲塞治療相比多西他賽而言可以顯著地改善非鱗癌的非小細胞肺癌患者的生存，而同時有著更小的副作用。最終發(fā)現(xiàn)，在之前沒有接受過 EGFR 抑制劑的患者當中，厄洛替尼相比最佳支持治療而言可以有效地改善生存，而這與疾病的臨床病例特征無關(guān)。
盡管客觀緩解率仍然很低，類似的進展也已經(jīng)使得患者的生存延長，而且能夠保持很好的身體狀態(tài)，從而具備接受進一步治療的機會和條件。Murillo 和 Koeller 在一項回顧性研究中確認了這樣的趨勢，匯報指出在臨床試驗當中大約 42% 的患者都接受了三線或四線的化療。
進展期非小細胞肺癌系統(tǒng)治療的最終目標是改善生存以及生活質(zhì)量。盡管一線和二線的治療要優(yōu)于最佳支持治療這個結(jié)論已經(jīng)充分地被證明了，但三線以上的治療選擇目前仍存在爭議。
方法
這篇文章系統(tǒng)性地概述了從 2003 年 1 月到 2013 年 6 月綜合治療的進展。相關(guān)的文章都是有關(guān)于三線及四線等治療的文章。為了檢索這方面的所有信息。
我們采用了一系列的數(shù)據(jù)庫，如 PubMed，Cochrane 圖書館，美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會發(fā)表摘要，歐洲腫瘤醫(yī)學會（ESMO）大會發(fā)表摘要以及國際肺癌學會（IASLC）大會發(fā)表摘要等等，檢索的關(guān)鍵詞采用的是“化療”、“靶向治療”、“非小細胞肺癌”、“三線治療”等，每一個關(guān)鍵詞都匹配上“臨床試驗”。
一．化療藥物
三線化療的臨床經(jīng)驗一般是由一些單中心小樣本的研究呈現(xiàn)的，而這些研究大多的特點是，患者盡管既往接受了很多種類的治療，但是仍然有著較好的身體狀況。幾項研究都是針對這樣的病人進行含鉑方案或者不含鉑方案的化療，而另外一些研究試圖探索單藥化療在三線治療中的意義。
就大多數(shù)而言，這些接受一線含卡鉑或順鉑化療后仍然身體狀況較好的患者，接下來還是接受的含鉑方案的化療。（表 1）
表 1. 三線化療的臨床經(jīng)驗
研究 (時間)
試驗類型
方案
病例數(shù) (n)
3/4度毒性反應 (%)
反應率 (%)
OS (月)
Syed et al. (2003)
Retrospective analysis
Cisplatin + epirubicin + fluorouracil
11
Febrile neuropenia, anemia, mucositis (36)
18
NR
Eyll et al. (2005)
Phase II
Cisplatin + gemcitabine
54
NR
17
13.7
Ho (2005)
Phase II
Cisplatin + UFT
38
Leukopenia (5)
NR
67% (at 1 year)
Ando et al. (2005)
Phase I–II
Vinorelbine + gemcitabine
20
Neutropenia, liver toxicity, vascular toxicity (40)
0
6.8
Berghmans et al. (2008)
Phase II
Mytomicin-C + vinorelbine
65
Leukopenia, thrombocytopenia, hepatic toxicity (47)
10
7.1
Petrioli et al. (2003)
Phase II
Weekly low-dose docetaxel
26
Neutropenia, anemia, rash (31)
23
7
Morgensztern et al. (2005)
Retrospectve analysis
Docetaxel or gemcitabine
33
NR
0
10.1
Ono et al. (2010)
Retrospectve analysis
S-1
35
Anemia, neutropenia, gastrointestinal toxicity (31)
6
7
Sun et al. (2009)
Retrospectve analysis
Pemetrexed
100?
1 death due to pneumonia, fatigue, neutropenia (6)
12
12.8
Chang et al. (2010)
Retrospectve analysis
Pemetrexed
110
1 death due to pneumonia, edema, neutropenia (3)
16
11.6
Lee et al. (2010)
Retrospectve analysis
Pemetrexed
95
4 deaths due to sepsis, pneumonia, vascular toxicity (29)
7
12.7
Matsubara et al. (2013)
Phase II
Irinotecan
32
Neutropenia (22)
19
10.4
Harada et al. (2013)
Phase II
Amrubicin
41
Neutropenia (68), febrile neutropenia (17), anemia (12)
10
12.6
Kontopodis et al. (2013)
Phase II
Vinorelbine (metronomic)
46
Neutropenia (24), febrile neutropenia (11), fatigue (11)
11
9.4
類似的研究匯報的總體客觀緩解率（RR）大約為 17-18%。在毒性反應方面，Syed 教授等采用的是順鉑 / 表柔比星 / 氟尿嘧啶的方案，發(fā)現(xiàn)大約 33% 的患者中都出現(xiàn)了 3/4 度血液系統(tǒng)毒性和黏膜炎，而這些不良反應是劑量限制型的。而在 Ho 的采用順鉑 / 替加氟 / 尿嘧啶的治療經(jīng)驗當中，只有 2 例患者（5%）出現(xiàn)了 3/4 度的白細胞減少。
在 Eyll 等采用順鉑 / 吉西他濱治療的研究當中沒有發(fā)現(xiàn)毒性反應的記錄。
在兩項其他的臨床試驗當中，在之前采用含鉑方案的一線治療，以及紫杉烷作為二線化療之后，采用的是不含鉑的方案，如長春瑞濱聯(lián)合吉西他濱或絲裂霉素 C 等方案。盡管研究的設(shè)計和藥物的使用存在差異，兩項研究都因為 40% 的患者出現(xiàn)了 3/4 度的不良反應，以及 2 例可能為治療相關(guān)的死亡，從而沒能進行下去，Berghmans 教授匯報指出。
兩項研究的客觀緩解率為 0% 到 10% 不等，中位的進展前時間（TTP）以及總生存（OS）大約分別是 3 個月以及 7 個月。
在嘗試改善生存和降低毒性的過程當中，其他學者試圖探索采用非交叉耐藥的單藥化療進行三線治療的方式。特別的是，Petrioli 教授等采用每周低劑量多西他賽（25mg/m2）的治療方式，獲得了在治療依從性方面非常有趣的結(jié)果；毒性反應是相對溫和的，以及客觀緩解率達 23%，中位的 TTP 以及 OS 分別為 4 個月和 7 個月。
在 Morgensztern 教授等的研究當中大多數(shù)的患者都采用的是多西他賽藥物的化療，其中 33 例中的 24 例采用的是紫杉烷，其他 9 例采用的是單藥吉西他濱的治療。作者只匯報了有效的結(jié)果，沒有觀察到腫瘤緩解，但是在 13 例（40%）的患者中都是疾病穩(wěn)定狀態(tài)（SD），中位的 TTP 和 OS 分別為 2.5 個月以及大約 10 個月。
S-1 是一種口服的氟尿嘧啶，是由 Ono 教授等進行亞洲非小細胞肺癌的三線治療研究時所采用的。血液系統(tǒng)毒性反應輕微，只有分別 1 例及 2 例 3/4 度中性粒細胞減少以及貧血；在 9 例患者（26%）中出現(xiàn)了 3 度的胃腸道反應，從而使化療暫?；蛘邷p量。在有效率方面，作者匯報的客觀緩解率只有 5.7%，中位生存時間為 7 個月。
在 2004 年，Hanna 教授等就他們的隨機臨床試驗發(fā)表了最終的結(jié)果，這項研究是對比培美曲塞以及多西他賽在二線治療中的效果。盡管在生存方面沒有發(fā)現(xiàn)任何差異，培美曲塞似乎在非鱗癌的非小細胞肺癌患者中的有效率更高。
于是，在同年，Pujol 教授等匯報了研究后的治療經(jīng)驗，其中 48% 的之前接受過培美曲塞治療的患者進入了三線治療環(huán)節(jié)，大多采用的是多西他賽（32%），而對照組是之前采用過吉非替尼，吉西他濱以及長春瑞濱的患者。
包括毒性反應方面的數(shù)據(jù)都在結(jié)果中進行了呈現(xiàn)，有趣的是，在進行培美曲塞治療之后，那些沒有接受后續(xù)治療的患者中位 OS 大約為 6 個月，而進行了 3 線治療的患者 OS 為 19 個月。相似的是，之前采用多西他賽進行三線治療的患者，如之后僅采用最佳支持治療，那么 OS 只有大約 5 個月，而如果在后續(xù)繼續(xù)采用進一步升級治療的患者中位生存達 11 個月。（表 2）
表 2. 培美曲塞對比多西他賽的試驗后分析
治療方式
培美曲塞組
多西他賽組
患者 (%)
中位生存 (月)
患者 (%)
中位生存（月)
Number of post-study chemotherapies
139 (52.4)
6.2
169 (61.2)
5.0
Post-study docetaxel therapies
85 (31.1)
9.6
11 (4.0)
10.1
Other post-study chemotherapies
41 (15.5)
10.6
96 (34.8)
11.2
三項回顧性研究都評估了培美曲塞在進行了多種治療的亞洲進展期非小細胞肺癌患者中的應用價值，在不考慮組織類型的情況下。在每項臨床經(jīng)驗當中，患者都平均進行了 3 到 4 周期的治療，盡管血液及非血液性毒性反應比較輕微，每項研究中仍報道了 3 到 4 例由肺炎導致的治療相關(guān)性死亡。
治療獲得的總體客觀緩解率由 7% 到 16% 不等，平均 PFS 和 OS 分別大致為 4 個月以及 12 個月。這個結(jié)果可能要歸因于患者的特點和選擇問題；事實上，大多數(shù)入組的患者都是女性非鱗癌非小細胞肺癌患者。
有趣的是，盡管采用多因素分析沒有發(fā)現(xiàn)在腫瘤胸苷酸合成酶表達以及預后之間的關(guān)系，Chang 教授等也發(fā)現(xiàn)了一些臨床參數(shù)，諸如較差的一般狀況或者吸煙史可能預示不良預后。近期，Matsubara 教授等就一項 II 期臨床試驗的結(jié)果發(fā)表了一項結(jié)論性的數(shù)據(jù)。
在這項實驗中，接受兩種或者兩種以上藥物方案的治療后的難治型患者接受了每周伊立替康的方案作為解救治療的方式。在 32 個入組的患者當中，6 例（19%）獲得了部分緩解（PR），19 例（59%）獲得了疾病穩(wěn)定（SD），總體的疾病控制率 DCR 為 78%；PFS 和 OS 分別為 4 個月以及 10.4 個月。
唯一的 3/4 度不良反應就是中性粒細胞減少，這在 7 例患者中都有出現(xiàn)（22%），但是沒有發(fā)現(xiàn)任何治療相關(guān)性死亡事件。在同年，Harada 教授等匯報了他們在 41 例接受多種治療的非小細胞肺癌患者中氨柔比星的治療經(jīng)驗。每例患者平均進行了 2 個周期化療，結(jié)果 4 例患者（10%）出現(xiàn) PR，21 例（51%）疾病穩(wěn)定；中位 PFS 及 OS 分別為 3 個月和 12.6 個月。
最嚴重的毒性反應就是血液系統(tǒng)的，特別是 3/4 度中性粒細胞減少（68%）、發(fā)熱性中性粒細胞減少（17%）、貧血（12%）以及血小板減少癥等。
最終，Kontopodis 教授等研究了 46 例規(guī)律給藥的長春瑞濱的效果（50mg 每周三次），將此作為三線或四線化療方案。其中 5 例（11%）達到了 PR，9 例患者（20%）為 SD，3/4 度血液性不良反應包括 11 例患者的中性粒細胞減少（24%）以及 5 例患者（11%）出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少。最常見的非血液性毒性反應是乏力，這在 5 例患者中出現(xiàn)。
總結(jié)
在升級治療當中，化療展現(xiàn)出一般有效的結(jié)果，然而，多藥方案以及單藥方案的化療都受到不良反應高發(fā)的限制。最重要的預后因素是患者的 PS 評分，目前沒有發(fā)現(xiàn)任何臨床或者生物因子可以用來識別哪些患者更能從化療中獲益。
二．靶向治療
我們根據(jù)它們自身的生物學機制而將靶向治療分為 4 個組
1.EGFR 抑制劑
目前對于非小細胞肺癌三線及四線治療研究最廣泛的靶向治療就是 EGFR 抑制劑：如吉非替尼，厄洛替尼，西妥昔單抗以及阿爾法替尼等等（表 3）
表 3.EGFR 作為三線治療
研究 (時間)
試驗
藥物
患者
3/4度毒性反應（%）
RR (%)
mTTP (月)
mOS (月)
Kris et al. (2003)
Randomized Phase II
Gefitinib
216?
Diarrhea (5)
10
NR
6
Garcia-Velasco et al. (2007)
Phase II
Erlotinib
503
NR
11
3.2
5.6
Dragnev et al. (2008)
Phase II
Erotinib + bexarotene
40
Pulmonary hemorrhage (2.5) Rash/mouth sores (2.5) Hypereosinophilic syndrome (2.5)
5
1.9
5.2
Shao et al. (2013)
Retrospective cohort
Erlotinib/gefitinib
984
NR
NR
3.4/5.5
9.9/10.2
Matsuura et al. (2011)
Phase II
Erlotinib
20
NR
15
2.1
6.7
Hanna et al. (2006)
Phase II
Cetuximab
66
Rash/dermatitis (6) Fatigue (14)
5
2.3
8.9
Neal et al. (2010)
Phase II
Cetuximab
18
Interstitial lung disease (12) Chest pain (6)
0
1.8
7.5
Murakami et al. (2012)
Phase I
Afatinib
12
Mucositis (8) Diarrhea (8)
50
NR
NR
Miller et al. (2012)
Phase III
Afatinib
390
Diarrhea (17) Rash/dermatitis (14)
7
3.3
使用酪氨酸激酶抑制劑，諸如吉非替尼、厄洛替尼以及阿爾法替尼的最重要的預測因子就是 EGFR 基因突變狀態(tài)。幾項在隨機臨床試驗證實有著 EGFR 基因突變的患者進行一線或者二線靶向治療，可相對于沒有突變的患者而言，更能從靶向治療中獲益。
在這些治療經(jīng)驗之前，酪氨酸激酶抑制劑是在標準化療失敗之后使用的。在這個領(lǐng)域首先發(fā)表的一項研究，納入了 216 名之前采用至少兩線方案化療的非小細胞肺癌患者，之后將他們隨機分為兩個劑量組，接受吉非替尼的治療。
盡管作者發(fā)現(xiàn)在這兩個藥物劑量組之間沒有發(fā)現(xiàn)任何生存差異（7 個月比 6 個月），在特定的患者中卻發(fā)現(xiàn)了這個藥物神奇的療效，如女性、不吸煙、以及腺癌患者等等。
在毒性反應方面，采用高劑量吉非替尼治療組的患者有更高的比例會出現(xiàn) 3/4 度不良反應，特別是腹瀉和皮疹，以及一個治療相關(guān)性死亡病例，這是由于腫瘤空洞造成隨后的大咯血。
在另外一項相似的研究中，Garcia-Velasco 教授等發(fā)表了一篇文章，采用另外一種 EGFR 抑制劑（厄洛替尼）進行一項大型的臨床試驗，其中的非小細胞肺癌患者也至少接受了兩種化療方案的治療。作者匯報了厄洛替尼治療的客觀緩解率為 11%，病情穩(wěn)定的患者占 38%，中位 PFS 和 OS 分別為 3.2 個月和 5.6 個月。
正像 Kris 等人的結(jié)果一樣，這些作者發(fā)現(xiàn)了高客觀緩解率與一些特定臨床病理因素之間的相關(guān)性。在一項探索如何通過聯(lián)合治療提高治療有效性的研究當中，Dragnev 等人評估了厄洛替尼聯(lián)合貝沙羅汀在三線或四線非小細胞肺癌治療中的效果。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)有效性一般，可能這是由于患者的選擇造成的。除了之前所預料到的的高甘油三酯血癥以及皮疹之外，作者還發(fā)現(xiàn)了更高比例的嚴重不良反應，如肺出血、咳嗽、嗜酸性粒細胞增多癥以及腹痛等等，所有這些不良反應都導致了治療的中止。
近期，Shao 教授等發(fā)表了一項回顧性的研究，對比了厄洛替尼和吉非替尼在三線治療有效性方面的效果。兩種 EGFR 抑制劑都獲得了相同的 OS，以及治療失敗前維持時間，同時確定了預測治療有效的因素為性別和組織類型（腺癌），與二線治療所使用的藥物無關(guān)。
相反，Matsuura 教授等并沒有發(fā)現(xiàn)腺癌組織類型在進展期非小細胞肺癌患者三線治療中的預測作用。實際上，20 個沒有 EGFR 突變的患者（55% 腺癌，其他為鱗癌或其他類型的非小細胞肺癌）有著相同的中位 PFS 和 OS。對此結(jié)果，可能的解釋是這些患者的遺傳特點，因為這些患者都是亞洲人，所以他們本身對于 EGFR 藥物的敏感性就很高。
也有可能使在患者開始進入臨床試驗時的一般狀況都非常好，所以影響了試驗的結(jié)果。（95% 的患者的 PS 評分都是 0-1 分）
另外一項特異性的抗 EGFR 治療藥物是西妥昔單抗，這是一個 IgG1 亞群的抗體，有著對 EGFR 更高的親和力。西妥昔單抗可以激活 EGFR 的內(nèi)化，有效地移除了細胞表面的受體，用于與配體進行結(jié)合。除此之外，由于它的 IgG1 結(jié)構(gòu)，在體外實驗中發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗可能可以在特定的腫瘤中，如肺癌細胞系中，調(diào)節(jié)抗體依賴性的細胞毒性。
在這些臨床的數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，Hanna 教授等發(fā)表了他們從一項 II 期臨床試驗中的數(shù)據(jù)，在這項實驗中，之前進行過治療的非小細胞肺癌患者進行了西妥昔單抗的治療。試驗納入的患者中，大約 60% 的患者之前接受過至少兩種系統(tǒng)性化療方案治療。
在 66 例接受過平均兩周期化療的患者中，西妥昔單抗獲得的總體客觀緩解率為 3 例（4.5%），另外有 30% 的患者病情穩(wěn)定，疾病控制率大約為 35%，導致中位 PFS 為 2.3 個月，中位 OS 為 8.9 個月。
很顯然，這 3 例客觀緩解的患者都沒有表現(xiàn)出 EGFR 的突變狀態(tài)，以及這個基因的高表達與這些患者的組織類型以及吸煙狀態(tài)無關(guān)。最嚴重的不良反應就是皮疹、乏力、感染以及過敏反應?？偟膩碚f，西妥昔單抗在接受過多種治療的進展期非小細胞肺癌患者中的耐受性較高。有效性相對還可以，但是并不優(yōu)于目前有效的化療藥物，以及 EGFR 酪氨酸激酶抑制等等。
Neal 等開展了一項臨床研究，他在 18 例接受多種治療的非小細胞肺癌患者中進行西妥昔單抗的治療，而患者中的大多數(shù)都是腺癌，并且已經(jīng)接受了至少 3 線的治療，包括 EGFR 抑制劑的治療。西妥昔單抗并不能誘導腫瘤患者，而病情穩(wěn)定只出現(xiàn)在 5 例患者中（28%），中位 PFS 為 1.8 個月，OS 為 7.5 個月，與 EGFR 或者 K-RAS 的突變狀態(tài)沒有相關(guān)性。
西妥昔單抗的耐受性較好，只有少數(shù)患者出現(xiàn)了 3/4 度毒性反應（兩例間質(zhì)性肺病，一例胸痛以及一例哮喘）。作者總結(jié)表示，西妥昔單抗并不能在接受多線治療后的患者中產(chǎn)生效果，提示著如果能有一個標志物來預測藥物的效果，那可能使非常有意義的事情。
最新的 EGFR 抑制劑是阿爾法替尼（BIBW2992），這是新一代 EGFR 及 HER1 不可逆選擇性抑制劑。目前結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種不可逆的選擇性結(jié)合克服了吉非替尼和厄洛替尼所出現(xiàn)的耐藥問題，特別是當 T790M 的突變出現(xiàn)的時候。Murakami 教授等在一項 I-II 期非小細胞肺癌接受阿爾法替尼治療的臨床試驗中評估了這個藥物的安全性，13 例患者接受了不同濃度的阿爾法替尼的治療。
所有患者都接受了抗腹瀉的藥物，為了預防胃腸道的毒性反應。中位的治療持續(xù)時間為 69 天（28-370 天），最好的客觀緩解就是病情穩(wěn)定，出現(xiàn)在 9 例患者中（69%）。3 度不良反應包括腹瀉一例以及黏膜炎一例。作者總結(jié)道這個藥物的使用應當進行初始劑量 50mg 每天一次，之后根據(jù)耐受情況逐漸進行藥物的減量。
這個藥物的劑量管理方案試驗是在一項 IIb/III 期的臨床試驗中進行的，其中阿爾法替尼用于與安慰劑進行對比，試驗納入了 585 例進展期腺癌患者，而這些患者之前也接受過多線方案的治療，包括化療以及可逆性 EGFR 抑制劑的治療。
大多數(shù)入組的患者都有著較好的一般狀況，也都是來源于亞洲的不吸煙患者。實驗藥物獲得了大約 7% 的客觀緩解率，相比安慰劑顯著延長了 PFS（3.3 個月對比 1.1 個月，p<0.0001），但是沒有改善 OS（10.8 個月對比 12.0 個月）。一個對此結(jié)果可能的解釋是，這是由于患者的特征導致的。
確實，大多數(shù)入組的患者，特別是在安慰劑組，都有著較好的 PS 評分，這使得他們可以再進一步接受其他治療。然而，在這之后進一步的分析表示，有著 EGFR 突變并且接受了厄洛替尼或者吉非替尼治療的患者，在這個試驗中有著非常好的 PFS 和 OS。
而 3/4 度的毒性反應很少。這個結(jié)果可以作為一個未來新型治療策略的基礎(chǔ)，即 EGFR 抑制劑可以用來重新挑戰(zhàn)一線治療的地位。實際上，一項 14 例存在 EGFR 突變狀態(tài)患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，當一線采用厄洛替尼治療復發(fā)后，阿爾法替尼仍有著 36% 的客觀緩解率，50% 的疾病穩(wěn)定率，而只有 14% 出現(xiàn)病情進展，中位的 PFS 為 6.5 個月。而其中的 5 例患者都有著 T790M 的突變。
總結(jié)
總體來說，這些在升級治療中有意義的試驗結(jié)果說明，EGFR 的作用一般，但是如果考慮了臨床因素（不吸煙、女性），組織類型（腺癌）和生物學特性（EGFR 突變狀態(tài)）等因素的情況下，這個治療可能在進行患者選擇之后是十分有效的，因為可以判斷哪些患者更能從中獲益。副作用是可控的，因為僅僅只是皮疹或者腹瀉等等。
2. 抗 VEGF 治療
目前有幾種血管生成抑制劑正在非小細胞肺癌中進行研究（表 4）。Leighl 等開展了一項臨床試驗，來驗證阿伯西普在 99 例接受過多線治療的非鱗癌非小細胞肺癌患者中的效果，這些患者都表現(xiàn)出對鉑類以及厄洛替尼的耐藥性。阿伯西普是一個重組融合蛋白，是已知的可以阻斷 VEGF-A 活性的蛋白，從而隨后抑制血管生成，促進腫瘤細胞凋亡。
在一項前瞻性多中心 II 期臨床試驗中，這個試驗藥物獲得了 67% 的患者至少 30 天的病情穩(wěn)定，中位 TTP 和 OS 分別為 2.7 個月和 6.2 個月。Leighl 教授最重要的研究內(nèi)容就是這種藥物安全性的資料。正如所預料的那樣，最常見的 3/4 度毒性反應時高血壓（23%）、腹瀉（21%）以及蛋白尿（10%），但是也有兩例治療相關(guān)性致死性出血事件。
凡德他尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，可以有效地抑制 VEGFR-2、VEGFR-3 和 EGFR。在 2011 年，Natale 教授等開展了一項隨機 III 期臨床試驗，對比凡德他尼和厄洛替尼在 1240 名接受過多線治療的非小細胞肺癌患者中的效果。顯而易見的是，大約三分之一入組的患者接受過 2 種或 3 種方案的化療治療（表 4）。
表 4.VEGF 抑制劑作為三線或四線治療
研究 (時間)
試驗
藥物
患者
3/4度毒性反應（%）
RR (%)
mTTP (月)
mOS (月)
Leighl et al. (2010)
Phase II
Aflibercept
98
Hypertension (23) Dyspnea (21) Proteinuria (10)
2
2.7 months
6.2 months
Natale et al. (2011)
Phase III
Vandetanib
216?
Diarrhea (5)
12
NR
6 months
Lee et al. (2012)
Phase III
Vandetanib
503
Diarrhea (5.3) Rash/dermatitis (5.5)
3
3.2 months
5.6 months
Blumenschein et al. (2009)
Phase II
Sorafenib
52
Hand–foot skin reaction (10) Hypertension (4)
0
1.9 months
5.2 months
Adjei et al. (2007)
Phase I
Sorafenib
31
Diarrhea (9.7) Transaminase elevation (9.7)
3
19 weeks
NR
Spigel et al. (2011)
Randomized Phase II
Sorafenib
111
Diarrhea (15) Fatigue (14)
8
3.4 months
8 months
Socinski et al. (2008)
Phase II
Sunitinib
63
Asthenia (29) Pain (17) Lymphopenia (23)
11
12 weeks
23 weeks
Novello et al. (2009)
Phase II
Sunitinib
47
Asthenia (17) Hypertension (9)
2
12 weeks
37 weeks
Scagliotti et al. (2012)
Phase III
Sunitinib
473
Rash/dermatitis (17) Diarrhea (15)
11
3.6 months
兩組的有效性表現(xiàn)出相似的客觀緩解率（12%）以及疾病控制率（41% 對比 39%）。OS 分析證實了凡德他尼并不優(yōu)于厄洛替尼（6.8 個月比 7.7 個月）。在藥物安全性和耐受性方面，接受凡德他尼治療的患者不良反應發(fā)生率更高，因而試驗中止的比例越大（14% 比 7%）。最常見的毒性反應時皮疹、肺炎、呼吸困難、腹瀉和高血壓等。
Lee 教授等匯報了一個類似的試驗結(jié)果，其中患者之前在 EGFR 抑制劑治療后接受過 1 個或 2 個化療方案的治療，之后進行隨機分組，接受試驗藥物或者安慰劑的治療。試驗再一次證明了，凡德他尼并不能顯著改善預后。接受藥物治療的患者有腹瀉、皮疹、高血壓及 QT 間期延長的不良反應，因而需要進行藥物減量甚至終止試驗。
索拉菲尼是一種口服的血管生成以及細胞增殖的多激酶抑制劑，它的抗腫瘤效果是通過抑制 VEGFR 通路（VEGFR-2，VEGFR-3）、PDGFR-β、Raf-1、Flt-3 以及 c-kit 實現(xiàn)的。在一項隊列研究當中，索拉菲尼在 KRAS 突變的非小細胞肺癌患者中表現(xiàn)出活性，結(jié)果證實 10 個入組患者中的 3 名都達到了臨床緩解。
在另外一項 II 期臨床試驗當中，57 例有著 KRAS 突變的患者接受索拉菲尼的治療，7 例達到緩解（12%），23 例病情穩(wěn)定（40%），PFS 為 6 個月。
在 2009 年，Blumenschein 教授等在 52 例非小細胞肺癌患者中測試了索拉菲尼的作用，這部分患者中大約 30% 之前接受了兩種治療。盡管并沒有觀察到有腫瘤緩解的情況，大約 59% 的患者都保持了 3.4 個月的病情穩(wěn)定狀態(tài)；中位的 PFS 是 2.6 個月，OS 是 6.7 個月。治療的耐受性相當好，最常見的 3 度不良反應時手足皮膚反應 5 例，高血壓 2 例。
只有 3 名患者因為藥物相關(guān)毒性反應中止了試驗。總的來說，索拉菲尼是一個耐受性較好，而且在非小細胞肺癌治療中能發(fā)揮一定作用的單抗藥物。
索拉菲尼已經(jīng)被用來與 EGFR 抑制劑聯(lián)合應用治療，如吉非替尼以及厄洛替尼等，目的是為了通過同時抑制多種生物學通路來提高藥物的療效。在 2007 年，Adjei 教授等在一項 I 期劑量爬坡試驗中測試了索拉菲尼聯(lián)合吉非替尼的效果，其中 13 例（41%）的入組患者之前接受了 2 項或 3 項系統(tǒng)性治療。
治療的耐受性較好，只有少數(shù)出現(xiàn) 3/4 級不良反應的病理，主要是皮膚毒性 4 例，腹瀉 3 例，肝功能升高 5 例以及神經(jīng)毒性 1 例。所有患者都進行了腫瘤緩解的評估：1 例腺癌患者在 3 項系統(tǒng)性治療之后達到臨床緩解，而 20 例患者表現(xiàn)出病情穩(wěn)定，總體的 PFS 是 19 周。
在索拉菲尼與 EGFR 抑制劑（厄洛替尼）聯(lián)合用藥的最有意義的臨床經(jīng)驗來自于 Spigel 教授等的研究。在這項臨床試驗當中，166 個患者中，65 例（42%）之前接受過兩線治療，隨機分配（2:1）至厄洛替尼聯(lián)合索拉菲尼組，以及厄洛替尼聯(lián)合安慰劑組。
主要研究終點是客觀緩解率和 PFS，而次要研究終點是疾病控制率和 OS。從研究的結(jié)果來看，主要研究終點并未達到，而兩組間的 OS 是相似的。
這樣的結(jié)果可能要歸結(jié)于病例數(shù)較少，以及在患者特點的隨機性上兩組并不平衡，如性別，PS 評分和之前接受的治療情況等等。顯而易見的是，一項研究后的分析表示，對于 EGFR 野生型的患者而言，試驗組的有效性明顯高于對照組，這可能使由于索拉菲尼可以干擾多條生物學通路，因此可以阻斷腫瘤生長。
采用厄洛替尼 / 索拉菲尼聯(lián)合治療組的患者出現(xiàn)的嚴重不良反應更多，主要是腹瀉和高血壓，導致更多的實驗組的患者試驗中止。
與索拉菲尼類似的一種藥物是蘋果酸舒尼替尼，這是一種口服的選擇性多靶點酪氨酸激酶抑制劑，有著抗血管生成及抗腫瘤的特性。舒尼替尼可以抑制 VEGFR-1，-2，-3、PDGFR-α以及其他幾種相關(guān)的酪氨酸激酶，并且已經(jīng)在腎細胞癌以及胃腸道間質(zhì)瘤當中充分地驗證了他的可行性及有效性。
在 2008 年，Scocinski 教授等在 60 例非小細胞肺癌患者中驗證了索拉菲尼的作用，這部分患者是在之前包括 EGFR 抑制劑在內(nèi)的一項或兩項系統(tǒng)性靶向治療中失敗的患者。
在這項 II 期臨床試驗當中大多數(shù)的患者都是 PS 評分 0-1 分（60%）以及腺癌（64%）。接受 50mg/ 天，6 周周期的索拉菲尼的患者，與先連續(xù)進行 4 周治療，之后 2 周不治療的患者進行對比。7 例患者（11%）評效緩解，18 例（29%）疾病穩(wěn)定至少 8 周。最常見的是 3/4 度的非血液性不良反應，包括乏力、疼痛、呼吸困難以及惡心 / 嘔吐等。
很顯然，共有 4 例嚴重不良反應或者致死性出血事件的發(fā)生，從而中止了試驗。同時，最常見的不良反應就是淋巴細胞減少以及血小板減少。15 例患者需要暫時性停藥，14 例進行了減量而 17 例永久地中止了治療。作者總結(jié)道，盡管舒尼替尼可能對于難治性非小細胞肺癌有效，仍然需要降低藥物劑量來增加可耐受性。
為了確認這種假設(shè)，Novello 教授等進行了一項研究，這項研究中的患者情況與 Socinski 教授等的研究類似，這些患者在每日方案中接受較低的劑量（37.5mg/ 天）。只有 14 例患者匯報了治療中止以及劑量調(diào)整（30%）。最常見的 3/4 度治療相關(guān)不良事件是乏力 8 例，以及高血壓 4 例。
共有 1 例患者臨床緩解，11 例疾病穩(wěn)定，中位 PFS 為 2.7 個月，OS 為 8.6 個月。作者總結(jié)道，舒尼替尼在這種劑量的使用下是可耐受的，而且可以獲得有效的結(jié)果。
近期，Scagliotti 教授等匯報了一項 III 期前瞻性臨床試驗的最終結(jié)果，其中患者都是之前接受過 1 到 2 項化療或者靶向治療的方案治療，之后進行隨機，一組進行厄洛替尼聯(lián)合舒尼替尼，另外一組為厄洛替尼聯(lián)合安慰劑?；颊甙凑瘴鼰熓贰⒓韧惙慰沟闹委熐闆r以及采用免疫組化或者 FISH 來確定的 EGFR 基因突變狀態(tài)進行的隨機分組。
共有 960 名患者入組，其中每組的大約 30% 都在之前接受過 2 到 3 個化療或者靶向治療方案。在藥物聯(lián)合組的不良反應更多，主要是乏力和嘔吐。實驗組獲得了顯著增加的總體客觀緩解率（11% 比 7%），以及更長的 PFS，但是并沒有改善 OS。最終，預后因素的森林圖分析并沒有發(fā)現(xiàn)某個特殊的亞組更能在這種藥物聯(lián)合治療下獲益。
總結(jié)
在升級治療當中，VEGFR 抑制劑可能并不像想象中的那樣可以與解救治療一樣有效，無論是采用單抗的形式或者與其他靶向藥物連用不僅如此，這些類型的治療也增加了不良反應，即使他們僅僅在少部分的患者中出現(xiàn)，不過一樣有著出現(xiàn)嚴重不良事件的風險。
3. 多靶點抑制劑
貝沙羅汀是一種合成的選擇性維甲酸受體調(diào)節(jié)劑，可以調(diào)節(jié)許多細胞內(nèi)的過程，包括凋亡等。在 Govindan 教授等的試驗當中，之前采用至少兩種系統(tǒng)性治療（包括含鉑方案以及紫杉烷），以及 PS 評分為 0-2 分的患者接受了口服的貝沙羅汀聯(lián)合左旋甲狀素以及一種降脂藥的治療。共 146 名患者可以用于評估有效性和安全性（表 5）
表 5. 多靶點治療作為三線或四線治療
研究 (時間)
試驗
藥物
患者
3/4度毒性反應（%）
RR (%)
mTTP (月)
mOS (月)
Govindan et al. (2006)
Phase II
Bexarotene
146
Hypertriglyceridemia (23) Dyspnea (16) Fatigue (10)
1
2
5
Oh et al. (2008)
Phase II
Enzastaurin
55
Fatigue (2) Ataxia (2) Pulmonary embolism (2)
0
1.8
8.4
Greco et al. (2008)
Phase II
Mapatumumab
32
Back pain (9) Anemia (6) Dyspnea (6)
0
1.2
NR
Kwak et al. (2010)
Phase II
Crizotinib
82
Transaminase elevation (11) Lymphopenia (2) Hypophosphatemia (1)
57
6.4
NR
Ramalingam et al. (2013)
Phase II
Everolimus?
28
Neutropenia (14) Anemia (11) Hyperglycemia (14)
7
4.4
這項實驗性的治療獲得了較為一般的治療效果，客觀緩解率僅為 1%，中位 PFS 和 OS 分別為 2 個月和 5 個月。作者把這個結(jié)果歸結(jié)于，大約 14% 的患者由于快速惡化的身體狀況而從研究中出組，因此治療是受限的。在安全性方面，最常見的 3/4 度不良反應時高甘油三酯血癥（23%）、呼吸困難（16%）以及乏力（10%）。
他表示，盡管我們并不知道是否是貝沙羅汀導致的皮膚反應，畢竟皮膚反應也有可能與降脂藥的調(diào)整有關(guān)系，呼吸困難以及乏力的不良反應也很可能使由肺癌本身導致的，而不是貝沙羅汀。
在 2008 年，Oh 教授等采用 enzastaurin 作為一種二線或者三線的治療，在 55 例入組非小細胞肺癌 42% 的患者中進行了試驗。這種藥物的生物學活性是通過絲氨酸 / 蘇氨酸激酶抑制劑來實現(xiàn)的，可誘導細胞凋亡以及抑制血管生成。
Enzastaurin 是一種口服藥物，有著很好的依從性，只有少數(shù)患者出現(xiàn)了 3 度的毒性反應，如乏力、共濟失調(diào)、肺栓塞以及貧血等。然而有效性也很一般，沒有發(fā)現(xiàn)臨床緩解的患者，PFS 只有 1.8 個月，盡管 OS 有著 8.4 個月。
總結(jié)
多靶點抑制劑在非小細胞肺癌的升級治療中似乎效果不佳，而且有著較嚴重的不良反應。
4. 其他治療
Mapatumumab 是一種重組的，針對 TRAIL-R1 靶點的高親和人 IgG 單抗，TRAIL-R1 是一種廣泛高表達在實體瘤當中的蛋白，其中就包括肺癌。通過結(jié)合 TRAIL-R1 膜蛋白，這種抗體可以降低細胞的活性，誘導細胞死亡。在 2008 年，Greco 教授等在 32 例接受多線治療的非小細胞肺癌患者中測試了這種藥物的有效性。
平均而言，患者接受了兩個周期的實驗性藥物治療。沒有因為副作用而導致試驗中止的病理。最嚴重的非出血性不良反應就是腹瀉、肺炎、脫水以及胸腔積液等等。3/4 度的淋巴細胞減少出現(xiàn)在 7 例患者中（22%）。目前并不清楚 mapatumumab 是如何減少淋巴細胞數(shù)的，但是這種現(xiàn)象在患者中經(jīng)常出現(xiàn)，雖然并不增加感染的風險。
試驗藥物誘導了 9 例患者病情穩(wěn)定（29%），中位 PFS 為 1.2 個月。
Kwak 教授等匯報了藥物治療的有效性和耐受性，并且探索了克唑替尼的抗腫瘤活性，這是一種口服的 ATP 競爭性選擇性 ALK 基因和 MET 基因酪氨酸激酶抑制劑。EML4-ALK 是一種重排的融合基因，可以編碼一種有激酶活性的胞漿嵌合蛋白，在非小細胞肺癌中的發(fā)生率大約為 2-7%，多見于腺癌、年輕、不吸煙的患者。
通過對 1500 例患者進行 ALK 基因重排的 FISH 篩查，發(fā)現(xiàn) 82 例明確存在這種基因特征。在這項研究當中，克唑替尼誘導了 47 名患者的客觀緩解（57%），27 名患者病情穩(wěn)定（33%），總體疾病控制率大約 90%，6 個月的 PFS 為 72%。這項研究的中位 OS 還尚未達到?？傮w來說，這個藥物的耐受性較好，最常見的 3/4 度不良反應時肝功能升高，發(fā)生在 11% 的患者中。
近期，Ramalingam 教授等測試了多西他賽聯(lián)合依維莫司作為二線及三線進展期非小細胞肺癌治療的效果，依維莫司是一種 mTOR 抑制劑。在入組的 28 例患者中，12 例（43%）之前接受過兩線化療?？傮w來看，2 例患者臨床緩解（7%），15 例病情穩(wěn)定（54%），總體的疾病控制率為 61%。中位 PFS 和 OS 分別為 4.4 個月和 9.2 個月。
3/4 度不良反應較少，但是也包括中性粒細胞減少，高甘油三酯血癥以及貧血等。作者總結(jié)道，高表達 pAKT 可能是預測依維莫司藥物有效性的一個關(guān)鍵分子標志物。
總結(jié)
其他的進展期非小細胞肺癌的靶向治療并不十分有效，除了克唑替尼，克唑替尼可能使存在 EML4-ALK 基因重排的患者發(fā)生顯著的臨床緩解。
二．免疫治療
1. 疫苗
Belagenpumatucel-L 是一個細胞疫苗，是由 4 種敲減了 TGF-β的非小細胞肺癌細胞系所構(gòu)建的。在 2006 年，Nemunaitis 教授等匯報了一個采用這種疫苗的治療經(jīng)驗，其中患者都是 II-IV 期的非小細胞肺癌患者。當然，75 個入組病例中的 19 例都接受了至少 3 線化療。實驗性治療的結(jié)果發(fā)現(xiàn)客觀緩解率為 15%，而這個治療目前已經(jīng)進入 III 期臨床試驗，我們很期待最終的結(jié)果。
2. 抗 PD-1 藥物
在一項 I 期臨床試驗當中，nivolumab 是一種全長人 IgG4 PD-1 免疫節(jié)點調(diào)節(jié)劑，在接受多線治療的非小細胞肺癌患者中的治療獲得了可觀的效果，在鱗癌和非鱗癌的非小細胞肺癌患者中的中位 OS 分別為 9.5 個月以及 14.5 個月。在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，幾項測試不同方案藥物效果的臨床試驗目前都正在進行當中。
MK-3475 是一種人體 IgG4 單克隆抗體，它可以結(jié)合 PD-1，在一些接受過系統(tǒng)治療的非小細胞肺癌患者中開始了 10mg/kg 每三周一次的方案治療。在 38 例患者的中期分析當中，客觀緩解率為 21%，最大的效果發(fā)生在治療第 9 周的評效時。
3. 抗 PD-L1 藥物
BMS0936559 以及 MPDL3280A 是兩種抗 PD-L1 治療藥物，可以通過與 PD-1 配體的結(jié)合來阻斷 PD-1 通路。兩種藥物都在 I 期臨床試驗當中結(jié)果都尚可，因此用來評估藥物緩解率的 II 期臨床試驗目前正在進行當中。這種免疫治療藥物最常見的副反應包括胃腸道反應等，發(fā)生率大概 40-60%，包括 3-20% 出現(xiàn) 3/4 度不良反應的患者。
4.ROS1、RET 以及 FGFR1 治療
與 ALK 基因相似，ROS1 以及 RET 的染色體基因重排也稱為了一種新的治療靶點，ROS1 以及 RET 的重排概率相似，都在 1-2%。
4.1.ROS1
有著 ROS1 重排的患者一般為年齡較輕、無吸煙史、亞裔人以及進展期病期等。腺癌是最主要的組織類型。非小細胞肺癌的 ROS1 重排最早是在 2007 年發(fā)現(xiàn)的：作者鑒定出 ROS1 重排的方式為 SLC34A2 以及 ROS1 的重排。ROS1 的重排可能是一種可能的驅(qū)動基因形式，目前認為可以促進信號傳導，調(diào)節(jié) SHP-1 及 SHP-2 的上調(diào)以及 PI3K 的激活。
近期的體外實驗發(fā)現(xiàn)，克唑替尼也有抑制 ROS1 活性以及下游信號的作用。試驗在 20 例 FISH 證實的 ROS1 陽性的非小細胞肺癌患者中進行，明確地證實了藥物的活性，客觀緩解率達 50%，包括 1 例完全緩解以及 9 例部分緩解。
RET
RET 原癌基因是在 1985 年發(fā)現(xiàn)的，它由 3 個結(jié)構(gòu)域構(gòu)成：一個細胞外結(jié)構(gòu)域，一個跨膜結(jié)構(gòu)域以及一個細胞內(nèi)酪氨酸激酶。RET 的激活需要多蛋白復合物的形成來進行。在 1990 年，Grieco 教授等匯報了在乳頭狀甲狀腺癌中包含 RET 的染色體重排現(xiàn)象，而這在大約 5-40% 的乳頭狀甲狀腺癌中都可發(fā)現(xiàn)。
而近期在非小細胞肺癌當中也發(fā)現(xiàn)了包含有 RET 基因的重排現(xiàn)象，RET 的重排與 EGFR、KRAS、ALK、HER2 以及 BRAF 基因突變狀態(tài)一般是互相排斥的，提示 RET 融合可能是非小細胞肺癌獨立的促癌基因。
臨床前體外實驗中的動物模型證實了 RET 重排是可以轉(zhuǎn)化而來的。目前為止，在非小細胞肺癌中 4 種不同的 RET 融合伴侶都得到了證實，最常見的是 KIF5B。有著 RET 陽性的腺癌患者大多數(shù)是不吸煙、年輕患者，男女性別間差異并不大。
不僅如此，有著 RET 陽性的腺癌患者的腫瘤更小，分化更差。有趣的是，36% 的 RET 陽性的腺癌患者有著大約 10% 的印戒細胞。近期的證據(jù)支持凡德他尼以及 cabozantinib 等藥物有著抗 RET 活性。
4.2.FGFR1
FGFR 酪氨酸激酶家族是由 4 種激酶（FGFR1-4）所組成的，在腫瘤細胞的生長、存活以及耐藥過程中扮演著關(guān)鍵的角色。FGFR1 的擴增驅(qū)動下游 MAPK 通路的激活。FGFR 抑制劑的治療在 FGFR1 擴增的細胞系中表現(xiàn)出下游的抑制以及凋亡的激活，以及在異種體外移植模型當中體現(xiàn)出抗腫瘤活性，有力地支持了采用 FGFR1 擴增作為一種肺鱗癌靶向治療手段的前景。
總的來說，很有可能在不遠的未來，病理報告不僅僅會提供肺癌的組織類型，也會提供一系列分子標志物，使得臨床醫(yī)生對患者進行分組，可以預測患者的預后，并且選擇最有效的靶向治療方式。
討論和總結(jié)
近期非小細胞肺癌的革命性治療大大提高了患者的生存以及生活質(zhì)量，使得患者更有信心，以及有著更好的身體狀況來接受進一步的治療。但在這種情況下，獲得疾病控制以及緩解的治療仍然很悠閑，而且 Massrelli 教授等報告說，治療的客觀緩解率會隨著逐線的治療而顯著的效果。
與此類似的是，三線的 EGFR 抑制劑的治療也在非選擇性的非小細胞肺癌患者中表現(xiàn)出效果的受限。腫瘤生物學的快速進展，在之前多種治療之下患者身體情況的不斷惡化都使得患者逐漸喪失了接受進一步治療的信心和愿望，這可能是導致治療相關(guān)死亡隨著升級治療不斷增加的原因。所有這些因素在進行升級治療的時候都應當考慮到。
在臨床實踐當中，首次采用 EGFR 抑制劑的靶向治療是最好的治療選擇。局部控制率可以作為最好的預測生存的方式，盡管在沒有陽性預測因子進行患者選擇的情況下，這種靶向治療僅僅只能獲得統(tǒng)計學上的生存獲益。在這方面，最有意義的就是通過影像學動態(tài)觀察患者的病變情況，力爭在早期就發(fā)現(xiàn)耐藥的情況，從而盡快終止治療，以避免出現(xiàn)不必要的不良反應。
在有 EGFR 突變激活的患者中，如果已經(jīng)采用 EGFR 抑制劑進行了很長時間的治療，那么在出現(xiàn) T790M 突變從而導致耐藥時，選擇阿爾法替尼也是一種不錯的治療選擇，因為這種靶向藥物可以通過抑制腫瘤系統(tǒng)通過這種旁路進行生長的能力。
在另一方面，對于已經(jīng)接受過 EGFR 抑制劑或者聯(lián)合阿爾法替尼治療的患者而言，理論上講使用一種非交叉耐藥的化療藥物單藥治療是一種不錯的選擇。這種治療策略同時考慮了治療的緩解程度以及患者在此時的臨床身體情況，因為 Di Maio 的薈萃分析發(fā)現(xiàn)多種化療藥連用雖然提高了患者的 PFS，但是并沒有提高 OS，同時導致了很高比例的不良反應。
最終發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)濟方面，Chouaid 教授等報告了患者接受化療或者 EGFR 抑制劑的花費。
考慮到所有腫瘤治療藥物以及支持治療、住院費用等，在化療組以及 EGFR 抑制劑治療組之間并沒有發(fā)現(xiàn)顯著的差異。作者將此結(jié)果歸因于使用化療的患者可能也會因為住院的費用而導致總費用增加。
在一項近期 Cromwell 教授等發(fā)表的投入產(chǎn)出比分析研究當中，使用厄洛替尼增加的產(chǎn)出比相對于支持治療更高，這說明接受三線厄洛替尼的治療相對于只接受最佳支持治療而言，從延長生存以及降低費用方面更有價值。
總的來說，進展期非小細胞肺癌進行三線或四線治療的適應癥在不斷地增加。因此多學科綜合治療對于患者是十分重要的，需要根據(jù)患者的身體狀況來評估是否他需要僅僅接受最佳支持治療，還是聯(lián)用抗腫瘤藥物治療。在過去的 12 個月中，接受三線化療患者的比例不斷增加。
在一項由 Girard 教授等研究當中，127 例之前接受過兩線化療的 IV 期非小細胞肺癌患者開始接受三線的治療，主要是單藥化療，比如多西他賽、吉西他濱或者培美曲塞等等。
在這項研究當中，患者是根據(jù) ECOG PS 評分進行選擇的，只有 0/1 分的患者可以入組：大約 73% 的患者接受了 90% 預期劑量的治療，毒性反應基本可耐受。作者總結(jié)道沒有胸外轉(zhuǎn)移的患者獲得了相當好的預后。
Scartozzi 教授等分析了預后因素和治療結(jié)局之前的預測因素，認為三線治療的結(jié)局可能受到臨床二線治療效果的影響，而不是其他的臨床特征，如治療類型、性別、年齡以及組織類型等等。
未來展望
目前為止，在臨床治療之外我們可以用的治療選擇仍然很少，特別是之前從未用于臨床的那些化療藥或者靶向治療藥等等。盡管生物學分析可以用來鑒別患者是否可以存在靶向治療的靶點，也應當采用影像學來動態(tài)的監(jiān)測患者的復發(fā)以及解救治療開始的時機，來避免長期使用靶向治療帶來的不良反應。
目前 III 期臨床試驗仍然在不斷地進行，來測試在合理選擇的患者當中這些藥物的效果。
