胰腺癌仍是醫(yī)學(xué)的最頑固堡壘之一，近年來的流行病學(xué)研究結(jié)果表明，全球胰腺癌的發(fā)病率和病死率均逐年攀升，并呈現(xiàn)出年輕化趨勢。據(jù)美國癌癥協(xié)會最新的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2014 年全美胰腺癌預(yù)計(jì)新發(fā)病例數(shù)為 46 420 例，死亡病例數(shù)為 39 590 例，在惡性腫瘤病死率中位居第 4 位，5 年生存率不足 60%。胰腺癌已成為嚴(yán)重威脅人類健康的重要疾病，并對臨床醫(yī)學(xué)構(gòu)成巨大挑戰(zhàn)。
迄今為止，根治性手術(shù)切除仍是有望治愈胰腺癌的唯一途徑。雖然我國胰腺癌的診治水平取得了一定的進(jìn)步，然而超過 80% 的患者就診時已屬晚期的現(xiàn)實(shí)并無明顯改變，胰腺癌整體的治療效果仍不容樂觀。究其原因，除腫瘤本身的性質(zhì)之外，目前在我國胰腺癌的診治方面仍存在一些值得反思的問題，未給予足夠重視，現(xiàn)從以下方面予以總結(jié)，以期進(jìn)一步提高我國胰腺癌的綜合治療水平并逐步改善患者的預(yù)后。
一、胰腺癌的早期診斷——重視高危人群篩查，建立診治綠色通道
胰腺癌起病隱匿，早期缺少特異性臨床表現(xiàn)，絕大多數(shù)患者就診時已發(fā)生局部侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而失去根治性手術(shù)的時機(jī)，最終生存期不足 6 個月。多家研究結(jié)果均顯示早期診斷并實(shí)施根治性手術(shù)是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。因此，對高危人群進(jìn)行篩查，并建立診治綠色通道意義重大。
2011 年我國原衛(wèi)生部發(fā)布的胰腺癌診斷行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) (WS333) 對我國胰腺癌的高危人群進(jìn)行了界定，然而，對于具體的篩查方案目前國內(nèi)外學(xué)者仍未達(dá)成共識。血清腫瘤標(biāo)志物的檢查是較公認(rèn)的理想的早期篩查手段，盡管國內(nèi)外在此方面進(jìn)行了大量研究，但至今未取得顯著性突破。
超聲內(nèi)鏡 (endoscopic ultrasonography，EUS) 對于發(fā)現(xiàn)胰腺微?。s 1 cm）病變具有更高敏感度，被廣泛用于早期篩查。一項(xiàng)最新前瞻性的多中心胰腺癌篩查 (CAPS) 試驗(yàn)結(jié)果表明，EUS、MRI 和 CT 發(fā)現(xiàn)異常病變的準(zhǔn)確率分別為 42%、33% 和 11%。據(jù)此，在最近召開的國際胰腺癌篩查峰會上，多學(xué)科專家一致建議將 EUS 和（或）MRI/MRCP 作為胰腺癌高危人群的初篩手段，但在開始篩查的年齡、間隔時間及早期病變的處理措施上仍有較大分歧，尚需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。
由于目前我國 EUS 技術(shù)尚未普及，且結(jié)果易受術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的影響，所以對高危人群的篩查及管理應(yīng)由大的醫(yī)療中心經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師來完成，并且納入臨床研究以評估其遠(yuǎn)期療效。
二、術(shù)前評估——推廣先進(jìn)的評估體系，加強(qiáng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì) ( muti-discipline team，MDT)
準(zhǔn)確的術(shù)前評估對合理選擇治療方法、提高手術(shù)切除率、降低手術(shù)死亡率、改善患者生存質(zhì)量均具有重要意義。胰腺癌的術(shù)前評估，應(yīng)包括 TNM 分期和臨床分期。目前國內(nèi)外廣泛采用的分期體系為 AJCC 所制定的第七版胰腺癌 TNM 分期系統(tǒng)，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化得到臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，后者更強(qiáng)調(diào)腫瘤的可切除性，因而更適用于臨床工作。
當(dāng)評估患者是否適合手術(shù)切除時，獲得陰性切緣（即 RO 切除）的可能性是需要考慮的關(guān)鍵因素。只有在胰腺癌 TNM 分期系統(tǒng)中處于Ⅰ期、Ⅱ期的患者才適宜直接接受手術(shù)治療，而對于Ⅲ期中手術(shù)陽性切緣可能性較高（即可能切除）的患者國內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者更傾向先行新輔助治療后重新進(jìn)行分期評估可切除性。
術(shù)前高質(zhì)量的影像學(xué)檢查對準(zhǔn)確分期具有關(guān)鍵的決定性作用。胰腺 CT 即三期成像加胰腺薄層掃描 CT 目前已在國內(nèi)大型胰腺癌診療中心得到廣泛應(yīng)用，其結(jié)合血管三維重建可以清晰地顯示腫瘤與周圍血管的關(guān)系，并能夠發(fā)現(xiàn) 3-5 mm 大小的微小轉(zhuǎn)移灶，預(yù)測腫瘤可切除性的準(zhǔn)確率可達(dá) 80% 左右，仍是目前公認(rèn)的進(jìn)行胰腺癌術(shù)前分期的最佳方法；對于首次就診于基層醫(yī)院而未行胰腺 CT 檢查的患者必要時應(yīng)重新評估，有回顧性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，56% 的病例經(jīng)大的胰腺外科診治中心胰腺 CT 再次評估后，得出了不同的分期和治療決策。
EUS 在術(shù)前評估方面亦具有重要參考價值，國際上多數(shù)專家認(rèn)為 EUS 在評估腫瘤對某些靜脈（如門靜脈）的侵犯上更具優(yōu)勢，而在判斷腸系膜上動脈的受累程度上則準(zhǔn)確性較低。此外，ERCP 和 PET-CT 也是進(jìn)行胰腺癌術(shù)前分期的重要方法，但目前尚不作常規(guī)推薦；同樣，腹腔鏡分期的方法對于術(shù)前高度懷疑遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而缺少有力證據(jù)支持的患者意義重大，可用于發(fā)現(xiàn)腹膜和肝臟表面隱匿性轉(zhuǎn)移灶從而避免不必要的剖腹探查。
由于胰腺癌診治的復(fù)雜性，盡管對于可能切除性胰腺癌國內(nèi)外均有明確的標(biāo)準(zhǔn)，但在實(shí)際臨床工作中靈活性較大，且易受到影像學(xué)檢查的準(zhǔn)確性和術(shù)者經(jīng)驗(yàn)等多種因素的影響，因此，NCCN 多年來發(fā)布的胰腺癌診治指南中均明確提出診斷性治療和腫瘤可切除性判斷應(yīng)由大的醫(yī)療中心 MDT 來共同決定，并參照合適的高質(zhì)量影像學(xué)檢查來評估腫瘤的范圍。
有研究結(jié)果表明，建立 MDT，制定綜合而協(xié)調(diào)的評估和治療方案是改善胰腺癌患者預(yù)后最有效的手段。然而，目前在我國許多醫(yī)療中心仍未完善該診療模式的建設(shè)，導(dǎo)致了部分胰腺癌患者未得到準(zhǔn)確的分期和規(guī)范化的治療，對此，必須盡快建立并完善胰腺癌診治的 MDT 模式，以提高我國胰腺癌的總體治療效果。
三、胰腺癌手術(shù)操作 --
胰腺癌治療的手術(shù)方式較多，雖然每種術(shù)式均有其適應(yīng)證和禁忌證，但在實(shí)際應(yīng)用中仍存在較多爭論，因此，應(yīng)強(qiáng)調(diào)要嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證，規(guī)范手術(shù)操作，提高 RO 切除率。對于胰頭癌的手術(shù)是否應(yīng)保留幽門，最近一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，保留幽門的胰十二指腸切除術(shù) (PPPD) 與標(biāo)準(zhǔn)的 Whipple 術(shù) (PD) 相比，在并發(fā)癥發(fā)生率、病死率及整體生存期上無差異，但在手術(shù)時間和出血量上具有明顯優(yōu)勢。
但仍需要指出的是，保證腫瘤的 RO 切除是選擇手術(shù)方式的前提。因此，PPPD 術(shù)的適應(yīng)證必須嚴(yán)格把握，當(dāng)腫瘤已侵犯十二指腸或第 5、6 組淋巴結(jié)時應(yīng)選擇 Whipple 術(shù)而非 PPPD。關(guān)于擴(kuò)大區(qū)域淋巴結(jié)清掃治療胰腺癌的方法，目前越來越多研究結(jié)果表明，其不能延長患者的生存期反而增加并發(fā)癥的發(fā)生，因此，仍不作常規(guī)推薦。
至于合并血管切除的胰腺癌手術(shù)，有研究結(jié)果表明，聯(lián)合門靜脈和腸系膜上靜脈的切除重建，雖未顯著增加患者的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，但聯(lián)合動脈切除的患者近、遠(yuǎn)期預(yù)后均較差，故不主張聯(lián)合動脈切除治療胰腺癌，而對于具備聯(lián)合靜脈切除指征的患者則強(qiáng)調(diào)要由高水平的胰腺外科中心實(shí)施。大量研究結(jié)果表明，在大的胰腺診治中心（每年胰腺癌手術(shù)量達(dá) 16 例以上）診治的胰腺癌患者的總體預(yù)后要顯著優(yōu)于小的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。
此外，近年來微創(chuàng)技術(shù)在胰腺外科領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)展迅速，然而，其在胰腺癌治療上的適用性一直備受爭議。雖有大量文獻(xiàn)報(bào)道腹腔鏡胰體尾切除術(shù)安全、可行且較開放手術(shù)具有明顯優(yōu)勢，但大都為回顧性研究且主要針對良性和低度惡性腫瘤患者，真正應(yīng)用于胰腺癌治療上的研究較少，故遠(yuǎn)期預(yù)后尚難定論。同樣，對于腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)，由于操作的復(fù)雜性，目前僅在少數(shù)中心開展，尚難普及。
理論上講，微創(chuàng)手術(shù)切口并發(fā)癥少，對機(jī)體免疫系統(tǒng)的影響小，術(shù)后恢復(fù)快，可以使更多患者盡早接受輔助治療，具有改善胰腺癌手術(shù)預(yù)后的巨大潛力。尤其近年來機(jī)器人輔助腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，將微創(chuàng)技術(shù)提升到了更高的層次，引起了眾多胰腺外科醫(yī)師的極大關(guān)注，但其在胰腺癌治療上的價值仍有待于時間的驗(yàn)證。
四、輔助治療——加強(qiáng)臨床試驗(yàn)研究，爭取新的突破
目前越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明了系統(tǒng)化療在輔助治療中的重要地位，而對于放療各大研究所得結(jié)論差異較大，國際上尚未達(dá)成統(tǒng)一意見。由此可見，臨床試驗(yàn)研究對于優(yōu)化輔助治療方案的選擇至關(guān)重要。
一項(xiàng)來自美國多中心的三期臨床隨機(jī)對照試驗(yàn) (randomized controlled trial，RCT) 結(jié)果顯示，以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的放化療聯(lián)合吉西他濱在胰頭癌患者術(shù)后的輔助治療上具有潛在的優(yōu)勢，而最新公布的另一項(xiàng)多中心Ⅲ期 RCT 研究（CONOK-O01）結(jié)果則更加充分肯定了吉西他濱在術(shù)后輔助治療中的重要價值。
此外，對于局部晚期和轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，三期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明 (NCT00844649)，采用納米紫杉醇和吉西他濱聯(lián)合化療可以顯著延長患者的生存期并提高反應(yīng)率。隨著放療設(shè)備和技術(shù)的進(jìn)步，將現(xiàn)代最新放療手段與聯(lián)合化療共同用于胰腺癌輔助治療的臨床試驗(yàn)正在開展，希望能有所突破。
總之，胰腺癌惡性程度高、進(jìn)展快，單一治療效果欠佳，因此，診治中應(yīng)強(qiáng)調(diào)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作，重視高危人群篩查，規(guī)范診治流程，并進(jìn)行準(zhǔn)確的術(shù)前評估，提高 RO 切除率，積極開展綜合治療。目前，我國各級醫(yī)療單位在胰腺癌診治水平上差異較大，因此，提高我國胰腺癌的總體治療效果仍有賴于全體胰腺外科同仁的不懈努力，不斷探索新的診治方法，加強(qiáng)溝通與合作，積極推動臨床研究，相信我國胰腺癌的診治水平將會取得令人矚目的進(jìn)步。
文章摘自《中華外科雜志》2014 年 9 月第 52 卷第 9 期 P641-643
文章作者：趙玉沛
編輯： journal003
