嘉賓介紹：Nicholas J. Vogelzang, MD: Dr Vogelzang; Bernard Escudier, MD: Dr. Escudier
Dr Vogelzang：大家好，我是 Nick Vogelzang，來自于內(nèi)華達(dá)州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的教授，也是西南泌尿生殖腫瘤學(xué)組的副主席。我的主要工作就是在綜合腫瘤中心內(nèi)進(jìn)行腫瘤學(xué)的研究。
在我身邊的這位是來自于巴黎 Gustave Roussy 研究所的 Bernard Escudier，他是世界上首屈一指的腎臟腫瘤專家。今天我們要討論的主要內(nèi)容是在 ASCO 2014 上發(fā)布的關(guān)于腎細(xì)胞癌的研究。
Bernard，在腎細(xì)胞癌的領(lǐng)域內(nèi)您發(fā)表了第一個演講，您能否為我們描述一下這個基因標(biāo)記研究？
在局灶性腎細(xì)胞癌中預(yù)測復(fù)發(fā)
Dr. Escudier：我們研究的目的在于確定是否能預(yù)測局灶性腎臟腫瘤的復(fù)發(fā)，我們所應(yīng)用的基因標(biāo)記是由 Cleveland 的基因研究團(tuán)隊(duì)所發(fā)現(xiàn)的。這個團(tuán)隊(duì)也研發(fā)了針對乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌的 Oncotype DX。
讓我們來看一下這個基因標(biāo)記。我們預(yù)先設(shè)定了基因，并取了其中的 16 個（11 個為腫瘤基因，另有 5 個為參考基因）。我們納入了 600 多名患者，根據(jù)強(qiáng)烈預(yù)示復(fù)發(fā)風(fēng)險的基因我們驗(yàn)證了復(fù)發(fā)評分，如果出現(xiàn)了 25unit 的增加，那么復(fù)發(fā)風(fēng)險增加了 4 倍。這一結(jié)果令人滿意。
Dr. Vogelzang：希望這一預(yù)測是有效的。您評論到結(jié)果還沒有經(jīng)活檢驗(yàn)證，因此對于在經(jīng)過手術(shù)治療之后的腎細(xì)胞癌患者而言如果其風(fēng)險較差的話，那我們所能做的工作有限。我們所能做的僅僅是如果我們知道某些患者的風(fēng)險較差，那我們只能讓他們參加到臨床研究中去。
Dr. Escudier：如果我們知道患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險很低，那我們就會減少對患者的掃描數(shù)。這存在一系列的應(yīng)用指證，如果同時有輔助藥物的治療的話，效果會更好。
Dr. Vogelzang：另一個有趣的研究是關(guān)于預(yù)后水平和診斷水平的 GWAS 研究。您能評價一下由 Dr Motzer 所進(jìn)行的研究嗎？
Dr. Escudier：這是一個非常有趣和復(fù)雜的研究，主要探討腫瘤的基因組學(xué)，以及是否能預(yù)測某一特定藥物的有效性和安全性。他們所做的工作是觀察了來自于 COMPARZ 研究和其他 3 個研究的一組患者，這些患者或接受帕唑帕尼治療，或接受舒尼替尼治療。
在我看來，該研究得到的結(jié)果極為復(fù)雜，應(yīng)用于臨床工作還為時過早，他們發(fā)現(xiàn)的一些基因涉及安全問題。他們的結(jié)果可以預(yù)測治療給肝臟帶來的毒性反應(yīng)，以及帕唑帕尼治療的有效性，但是由于在研究中接受帕唑帕尼治療的患者更多，所以研究結(jié)果并不能反映舒尼替尼治療帶來的效果。
但是這個研究是同類型研究中的第一個。所以我們要判斷這個研究是否有用。Martin Voss 評價到這個研究非常有趣，但是尚不能推廣應(yīng)用，我也贊同他的觀點(diǎn)。
基因標(biāo)記能預(yù)測藥物的有效性和安全性嗎？
Dr. Vogelzang：當(dāng)我應(yīng)用舒尼替尼和帕唑帕尼時，我總是會考慮到它們特殊的不良反應(yīng)，如高血壓、甲狀腺功能減退、皮疹或腹瀉，我認(rèn)為這是患者的遺傳風(fēng)險。
Dr. Escudier：如果我們能在患者接受治療之前，就可以選擇他們的藥物治療方案，這必定是我們所關(guān)心的，這部分是出于安全性原因（如某名患者不應(yīng)該接受帕唑帕尼和舒尼替尼治療）另一部分是由于我們知道某名患者更適合于其他的藥物治療。
Dr. Vogelzang：這是一個非常理想的狀態(tài)。
Dr. Escudier：尤其是現(xiàn)在可供選擇的血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑為數(shù)眾多，藥物的競爭極為激烈。
Dr. Vogelzang：似乎存在一種遺傳因素決定著患者的治療方案。比如由于骨髓抑制的存在，日本人很少使用舒尼替尼，在日本阿西替尼的應(yīng)用更為廣泛。
Dr. Escudier：確實(shí)如此，患者人群不同，藥物所表現(xiàn)出來的毒性特征也不同。
Dr. Vogelzang：令我驚訝的正是它的無表現(xiàn)。
Dr. Escudier：帕唑帕尼的確表現(xiàn)出些許的不同，但是舒尼替尼沒有表現(xiàn)出不同。在過去由于單核苷酸多態(tài)性的存在，我們僅關(guān)注到單核苷酸多態(tài)性與既往報道的是否存在不同，并沒有發(fā)現(xiàn)存在一致表現(xiàn)的，因此，結(jié)果仍然懸而未決。
在既往接受過 Nivolumab
Dr. Vogelzang：去年和今年的重磅新聞是在腎細(xì)胞癌患者中應(yīng)用 nivolumab 治療。我們都參加了 Dr Moteze 的演講，他研究中的受試者為既往接受過舒尼替尼和帕唑帕尼治療的患者（很多患者同時接受 mTOR 抑制劑治療），研究中探討了不同劑量的 nivolumab 的療效。您從演講中得到了怎樣的信息？
Dr. Escudier：我從該演講中得到了很多信息。首先，他們所采用的治療方案和既往不同，3 周方案和 2 周方案比較，這意味著我們目前仍然無法確定我們應(yīng)該采用的治療時間。其次，雖然研究者從其預(yù)先設(shè)定的 3 個劑量中選擇了一個，但是對于這些藥物我們并不清楚其劑量效果。第三，無進(jìn)展生存期和腫瘤體積縮小并不是評價治療效果的最理想指標(biāo)。
該研究尤為引人注意的是，與既往的 3 期臨床研究相比，其總體生存期更長。這是一個很好的信號，也有可能是受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)不同。
Dr. Vogelzang：這些患者通常接受的是三線治療，GOLD 研究指出，三線治療的無進(jìn)展生存期和二線治療的無進(jìn)展生存期和總體生存期類似。他們的總體生存期大于 18 個月。
Dr. Escudier：雖然有一組受試者的總體生存期為 25 個月，這一結(jié)果令人興奮，但是考慮到該組的受試者僅有 50 人，所以我們要對這一結(jié)果謹(jǐn)慎判斷。我從演講中得到的另一個信息是 nivolumab 單藥治療是極為安全的。
Dr. Vogelzang：確實(shí)如此。對于無法應(yīng)用 PD-L1 或 PD-1 抗體的臨床醫(yī)生而言，這個藥物極具應(yīng)用前景。
Dr. Escudier：的確如此。一旦患者對一線治療無效，我們就讓他們參加臨床研究。對于這個藥物我們?nèi)杂兄T多疑問，目前仍有很多聯(lián)合研究正在進(jìn)行過程中。在美國，有很多渠道可以參加到研究中，所以我鼓勵患者參加到研究中。
Nivolumab
Dr. Vogelzang：今晨 Dr Hammers 報道了他進(jìn)行的一個 1 期研究，該研究將 nivolumab 和 ipilimumab 聯(lián)合應(yīng)用。Ipilimumab 是一種我們所熟悉的藥物。你想為我們簡述一下演講的要點(diǎn)么？
Dr. Escudier：在他們所進(jìn)行的大型 1 期臨床研究中，研究者以兩種不同的劑量聯(lián)合 nivolumab 和 ipilimumab 治療，大劑量 nivolumab 聯(lián)合小劑量 ipilimumab，或是小劑量 nivolumab 聯(lián)合大劑量 ipilimumab。這是一個相對小規(guī)模的研究，共納入了 42 例受試者，每組 21 人。反應(yīng)率在 50% 的范圍內(nèi)。
Dr. Vogelzang：那這些患者是新確診的患者呢？還是既往接受過舒尼替尼治療的患者？
Dr. Escudier：這些都是新確診的患者。研究結(jié)果令人振奮，雖然對治療的反應(yīng)時間并不是很長，但是仍有很多患者仍在治療過程中，因此我們目前要仔細(xì)對待結(jié)果。目前我們對這些受試者的生存期并不知曉。第二點(diǎn)是這種治療方案的毒性反應(yīng)較大。
Dr. Vogelzang：Ipilimumab 的毒性反應(yīng)是就是腹瀉、腹瀉、腹瀉。
Dr. Escudier：的確，將接受大劑量 Ipilimumab 治療和小劑量 Ipilimumab 治療的患者相比，約有 70% 的患者會出現(xiàn) 3/4 級的不良反應(yīng)事件，因此，他們不適宜繼續(xù)進(jìn)行治療。
在 4mg Nivolumab 和 1mg Ipilimumab（小劑量）的聯(lián)合治療方案中，研究者指出該方案所帶來的毒性反應(yīng)是可以接受的，但是仍有 25% 的患者存在 3/4 級不良反應(yīng)事件（在經(jīng)選擇的患者群體中）。因此我懷疑如果擴(kuò)大患者群體，不良反應(yīng)率還將進(jìn)一步增加。這些結(jié)果雖然驚人，但是也只是臨床預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
Dr Hammers 指出 BMS 將進(jìn)行大型的 3 期臨床研究（針對一線治療），我對數(shù)據(jù)充滿興趣，但是對于患者持焦慮和懷疑態(tài)度。
Nivolumab
Dr. Vogelzang：在由 Dr Amin 所發(fā)表的一篇摘要中，他們也進(jìn)行了一項(xiàng)一線治療，但是他們研究的是舒尼替尼或帕唑帕尼聯(lián)合 Nivolumab 治療，是這樣嗎？
Dr. Escudier：他們的確進(jìn)行了這樣一個研究，但并不全是一線治療，因?yàn)榻邮苁婺崽婺嶂委煹幕颊咭材芙邮芘吝蚺聊崧?lián)合 Nivolumab 治療，反之亦然。因此，在嚴(yán)格意義上說，這并非是純粹的一線治療。在舒尼替尼組他們又?jǐn)U展了隊(duì)列。他們也報道治療存在較高的反應(yīng)率——稍高于 40%，這個結(jié)果不錯。
治療的毒性反應(yīng)較多的表現(xiàn)為肝臟毒性反應(yīng)，尤其在舒尼替尼組中。由于存在 4 個劑量限制性毒性反應(yīng)，他們暫停了帕唑帕尼組的治療。雖然這一應(yīng)對可能略有草率，但是他們?nèi)匀煌Ｖ沽伺吝蚺聊峤M的治療，并擴(kuò)大了舒尼替尼組。治療帶來了反應(yīng)時間的延長，但仍具有較大的毒性反應(yīng)。
Dr. Vogelzang：在美國，有一個研究正在進(jìn)行之中，該研究比較了舒尼替尼和 Genentech PD-L1 制劑。我被研究的數(shù)據(jù)所震撼，但是仍然懷疑治療是否能廣泛應(yīng)用。
Dr. Escudier：PD-L1 與 PD-1 略有不同。它們的活性不同。在腎細(xì)胞癌中，有一個正在進(jìn)行的 2 期隨機(jī)研究，不久之后，它可能升級為 3 期隨機(jī)研究，該研究主要針對 PD-L1 聯(lián)合貝伐單抗與舒尼替尼之間的療效比較。從該研究中，我們能獲得一系列的信息，這是一個有吸引力的治療選擇，它促使我們針對患者設(shè)計臨床研究。
Dr. Vogelzang：對于醫(yī)師而言，你會鼓勵他們對患者提出參加免疫治療研究的建議么？
Dr. Escudier：我讓很多患者都參與了研究?；颊呦矚g這些藥物，它們是安全的藥物。聯(lián)合治療是另一個問題，但是聯(lián)合治療仍然是安全的，一些患者對聯(lián)合治療反應(yīng)良好。我肯定你也看到過這些患者。這一治療很容易實(shí)施?，F(xiàn)在的問題是關(guān)于聯(lián)合。
Dr. Vogelzang：希望美國 FDA 或 EMA 能在不久的將來能給予明確的信息。
Dr. Escudier：PD-L1 是一種令人興奮的藥物。
非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌
Dr. Vogelzang：讓我們簡要看一下最后的 2 篇摘要。今天 Dr Tannir 所做的演講是關(guān)于非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的，他對舒尼替尼和依維莫斯的療效進(jìn)行了比較。研究納入了 70-80 例患者。你所得到的信息是什么？因?yàn)檫@是在臨床工作中常見的病種。
Dr. Escudier：的確如此，我們的患者中約有 15%-20% 為非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌。首先，這類患者具有極大的異質(zhì)性。該研究的魅力在于根據(jù)非透明細(xì)胞疾病進(jìn)行分組，評論認(rèn)為我們不需要針對非透明細(xì)胞的病例設(shè)計研究。
Dr. Vogelzang：他認(rèn)為我們應(yīng)該繼續(xù)關(guān)注乳頭狀腫瘤，而不是關(guān)注所有的病變類型。
Dr. Escudier：乳頭狀腫瘤是最常見的一種類型。那么，Dr Tannir 向我們傳遞的信息是什么呢？首先，我們目前所擁有的藥物在非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌中的活性并不高，此外，我們需要在這種組織學(xué)分類中進(jìn)行新的治療策略的測試。第二，在我們現(xiàn)有的藥物中，舒尼替尼可能是最佳的選擇。
Dr. Vogelzang：換句話說，在這類患者中舒尼替尼的療效要由于依維莫斯。
Dr. Escudier：是這樣的，雖然我不清楚為什么會造成如此大的區(qū)別，但是舒尼替尼的效果確實(shí)略勝于依維莫斯。
免疫治療在膀胱癌中也具有應(yīng)用前景
Dr. Vogelzang：我們接下來將視線轉(zhuǎn)向膀胱癌。您在膀胱癌領(lǐng)域進(jìn)行過怎樣的研究？因?yàn)槲沂亲髡咧?，所以想聽一下你的想法?/p>
Dr. Escudier：首先，在膀胱癌的治療中，我們看到了一個有趣的新的治療方案。這來自于 PD-L1 研究，你講對此做出評價。1 期研究中，我觀察到 2 個患者的數(shù)據(jù)令我震驚，我很高興研究的結(jié)果是陽性的。你們發(fā)現(xiàn)了什么？
Dr. Vogelzang：我對 12 名患者進(jìn)行了治療，Tom Powles 發(fā)表了研究數(shù)據(jù)。我們共有 68 例患者，這一樣本量是相當(dāng)大的。我們沒有觀察到副反應(yīng)事件的發(fā)生，患者對治療的反應(yīng)率約為 50%?，F(xiàn)在我必須承認(rèn)的是這一部分患者是相對比較健康的患者，但是具有肝轉(zhuǎn)移的患者的結(jié)果就沒那么好了，但是存在肺轉(zhuǎn)移的患者的結(jié)果也很好。
有趣的是，Genentech 同時檢測了腫瘤 PD-L1 和免疫細(xì)胞 PD-L1 的水平，發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞 PD-L1 水平似乎預(yù)示著哪類患者會得益于治療。
Dr. Escudier：免疫細(xì)胞的獲得較腫瘤細(xì)胞容易。
Dr. Vogelzang：是的，但是鑒于存檔的標(biāo)本的存在（并非在 1 年或以內(nèi)進(jìn)行檢測），我仍然對研究結(jié)果持懷疑態(tài)度。
Dr. Escudier：你是否認(rèn)為與現(xiàn)有的化療方案比較，上述治療方案會成為一線方案？
Dr. Vogelzang：他們正在開展納入 300 至 400 例患者的 2 期研究，這些患者中約有 100 人是既往沒有接受過治療且不適于接受鉑類藥物治療，其他的患者是既往接受過鉑類藥物治療。他們也考慮了輔助治療和不可經(jīng)手術(shù)治療的局部晚期腫瘤患者（如高級別的乳頭狀腫瘤）。
Dr. Escudier：對于我們的聽眾而言，這是否意味著前述的藥物即將可用于臨床？
Dr. Vogelzang：并非如此，在未來的兩年內(nèi)我們有望看到新的藥物。
Dr. Escudier：還需要 2 年？我還以為在 6 個月內(nèi)就行了呢。
Dr. Vogelzang：沒有那么快。
再次感謝今天出席的各位觀眾。這里是 2014 ASCO 的現(xiàn)場，由我和 Dr Escudier 為您發(fā)回的報道。再次感謝您的參加，Bernard。
Dr. Escudier：也非常感謝你，Nick。
編輯： 蓉蓉
