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胃癌（GC）是全世界最常見(jiàn)的癌癥之一，在癌癥相關(guān)死亡中排名第二。為了了解GC的分子基礎(chǔ)，一些研究已經(jīng)闡明了GC的遺傳圖譜和致癌信號(hào)通路，并確定了預(yù)測(cè)預(yù)后和對(duì)治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。根據(jù)Lauren分類，GC有不同的組織學(xué)亞型，即彌漫型和腸道型。這兩種亞型具有不同的臨床和分子特征，包括病因和預(yù)后。

常見(jiàn)的致癌信號(hào)通路參與了GC的腫瘤發(fā)生：Hippo通路、WNT通路、Hedgehog、TGFβ信號(hào)、細(xì)胞黏附和染色質(zhì)重塑。最近，癌癥中的新陳代謝引起了人們的關(guān)注，因?yàn)榧?xì)胞代謝的重新編程既是致癌突變的直接結(jié)果，也是間接結(jié)果。為了利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究代謝，基因組尺度的代謝模型（GEMs）已被應(yīng)用于癌癥?；?蛋白-反應(yīng)（GPR）注釋是一組定義催化每個(gè)反應(yīng)的同工酶或蛋白復(fù)合物的規(guī)則，能夠?qū)⑥D(zhuǎn)錄組或蛋白組的測(cè)量結(jié)果映射到GEM反應(yīng)中。

1）TCGA-STAD中的臨床信息有580個(gè)GC樣本，其中450個(gè)樣本有通過(guò)RNA-seq獲得的基因表達(dá)譜；共有185名GC患者有勞倫彌漫型（n = 81）和腸道型（n = 104）亞型的可用信息；其余的患者（即450人減去180人）在勞倫組織學(xué)亞型方面沒(méi)有說(shuō)明，被排除在外

2）GSE15459（n = 45為彌漫性亞型；n = 50為腸道亞型）和GSE47007（n = 12為彌漫性亞型；n = 18為腸道亞型）

1）彌漫性和腸道亞型的標(biāo)志基因集分析和主成分分析（PCA)：計(jì)算了KEGG中1379個(gè)代謝基因在勞倫彌漫型與腸道亞型中的基因表達(dá)譜的t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)和假發(fā)現(xiàn)率（FDR），得到兩個(gè)勞倫GC亞型之間的差異表達(dá)基因（DEGs）；使用MIT MSigDB[17]中的 'Investigate gene sets '功能獲得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)志基因集；使用了1379個(gè)代謝基因的基因表達(dá)譜進(jìn)行PCA

2）擴(kuò)散型和腸道型GC亞型的iMAT分析：將COBRA工具箱中實(shí)現(xiàn)的iMAT方法應(yīng)用于TCGA-STAD數(shù)據(jù)集；iMAT將數(shù)字表達(dá)值轉(zhuǎn)換成三個(gè)分類級(jí)別：低表達(dá)、中表達(dá)和高表達(dá)

3）擴(kuò)散型和腸道型GC亞型的代謝物分析：兩種亞型的基因表達(dá)譜被用作Metabolizer的輸入，它得到96個(gè)模塊的活性；對(duì)模塊的活動(dòng)進(jìn)行了分層聚類

4）驗(yàn)證其他GC數(shù)據(jù)集和代謝分析數(shù)據(jù)集中重要的代謝途徑：GEO數(shù)據(jù)驗(yàn)證Metabolizer報(bào)告的模塊的基因；為了檢查GC細(xì)胞模型方面的基因模塊，重新分析了擴(kuò)散型（MKN1、KATOIII和MKN45）和腸道型（MKN7和NCI-N87）GC細(xì)胞系中模塊的基因表達(dá)譜，使用GDSC數(shù)據(jù)；對(duì)于代謝物的實(shí)驗(yàn)，重新分析了彌漫性和腸道GC細(xì)胞系的脂質(zhì)代謝譜，使用CCLE數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)

作者從KEGG途徑的1379個(gè)代謝基因中獲得了537個(gè)DEGs（彌漫性與腸道GC亞型中228個(gè)上調(diào)和309個(gè)下調(diào)的DEGs）。為了研究這些DEGs如何影響TCGA GC患者中彌漫性和腸道亞型的代謝，將DEGs作為MIT MSigDB中標(biāo)志基因集富集分析的輸入。前10個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)志基因集見(jiàn)圖2A。差異化的代謝相關(guān)基因集也被確定。因此，在下面的分析中重點(diǎn)關(guān)注兩個(gè)GC亞型的代謝途徑基因。

根據(jù)KEGG途徑中的1379個(gè)代謝基因進(jìn)行了PCA分析，結(jié)果顯示（圖2B），兩個(gè)亞型在一定程度上是分開(kāi)的，說(shuō)明兩個(gè)亞型之間存在著代謝差異。

iMAT算法報(bào)告了TCGA GC患者中彌漫性和腸道亞型的高度豐富反應(yīng)。在彌漫性亞型中，完全檢測(cè)到362個(gè)反應(yīng)，而在腸道亞型中完全檢測(cè)到371個(gè)反應(yīng)（圖3A）。屬于硫酸角質(zhì)合成亞系統(tǒng)的反應(yīng)在彌漫性亞型中被獨(dú)家檢測(cè)到（圖3A）。相比之下，屬于維生素代謝和膳食B6結(jié)合兩個(gè)子系統(tǒng)的反應(yīng)只在腸道亞型中檢測(cè)到。iMAT報(bào)告說(shuō)，B3GNT7和B3GNT2參與了彌漫亞型中的角質(zhì)硫酸酯的合成（圖3B），PNPO參與了腸道亞型中的維生素B6代謝（圖3C）。

對(duì)于所有的樣本，Metabolizer被用來(lái)測(cè)量模塊活性，其中一個(gè)模塊由KEGG代謝途徑的一個(gè)子部分的順序代謝反應(yīng)組成（圖4）。兩組與不同的臨床亞型有關(guān)，在圖4中用G1和G2表示。G2組的腸道亞型患者比G1組多，而G1組的彌漫性亞型患者比G1組多。目測(cè)分層聚類發(fā)現(xiàn)，G1組和G2組在上部（圖4中綠色柱條表示）比下部（圖4中橙色柱條）的分化程度更高。特別是在上部，有六個(gè)模塊（乳酰甘油酰胺的生物合成；核苷酸糖的生物合成；硫酸軟骨素的降解；糖胺聚糖的生物合成，硫酸軟骨素骨架；糖環(huán)脂的生物合成，球狀系列。和蛋氨酸降解）與腸道亞型相比在彌漫型中被上調(diào)，只有兩個(gè)模塊（硫酸軟骨素降解；和糖胺聚糖生物合成，硫酸軟骨素骨架）被顯著激活。

Metabolizer被用來(lái)識(shí)別額外的代謝背景，包括與彌漫型和腸道型相關(guān)的代謝途徑。圖5A總結(jié)了彌漫型與腸道亞型的前十條明顯富集的途徑，圖5B描述了這十條途徑中的五條：膽固醇穩(wěn)態(tài)、異物代謝、脂肪酸代謝、MTORC1途徑和糖酵解。這五條代謝途徑有49個(gè)基因涉及癌癥。與彌漫性亞型患者相比，這些代謝途徑在腸道亞型患者中被上調(diào)（圖5B）。

為了確定從TCGA數(shù)據(jù)集中獲得的代謝途徑的可靠性，使用兩個(gè)獨(dú)立的GC患者數(shù)據(jù)集（GSE15459和GSE47007）驗(yàn)證了五個(gè)代謝途徑（圖5B）中49個(gè)基因的表達(dá)譜，并比較了彌漫型與腸道型GC亞型的途徑。在49個(gè)基因中，有14個(gè)（ACAT2、MTHFD1、GSS、GART、DDC、SHMT2、PGD、HMGCS2、GSTZ1、ODC1、SORD、PSPH、IDUA和AKR1A1）在兩個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)集和TCGA數(shù)據(jù)集中顯示了相似的基因表達(dá)譜（圖6）。因此證實(shí)TCGA數(shù)據(jù)集的途徑在其他GC數(shù)據(jù)集中也被觀察到。

此外，作者獲得了彌漫性和腸道GC細(xì)胞模型的基因表達(dá)譜。重新分析了彌漫性（MKN1、KATOIII和MKN45）和腸道（MKN7和NCI-N87）GC細(xì)胞系中五條代謝途徑（圖5B所示）的49個(gè)基因的基因表達(dá)譜，這些基因來(lái)自于一個(gè)公開(kāi)的資源GDSC。隨后，將TCGA數(shù)據(jù)集的49個(gè)基因表達(dá)譜與GC細(xì)胞系的表達(dá)譜進(jìn)行了比較。結(jié)果，49個(gè)基因中的19個(gè)基因在彌漫性GC亞型與腸道GC亞型中顯示出類似的表達(dá)譜，貫穿了五條代謝途徑（圖S1）。因此，結(jié)果表明，在GC細(xì)胞模型中觀察到了TCGA數(shù)據(jù)集的途徑。

作者重新分析了彌漫型和腸道GC細(xì)胞系的代謝物數(shù)據(jù)集，以確定不同的代謝物。結(jié)果，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)表明，C18-肉堿、油酰肉堿和硬脂酰肉堿，在彌漫型與腸道型亞型中統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯豐富（圖S2）。此外，C16-肉堿，棕櫚酰肉堿，在彌漫性亞型與腸道亞型中統(tǒng)計(jì)學(xué)上略微豐富（圖S2）。這些脂質(zhì)物種與脂肪酸代謝密切相關(guān)，這與發(fā)現(xiàn)的彌漫型與腸道亞型中脂肪酸代謝基因的表達(dá)量較低相一致（圖5B）。

作者應(yīng)用GEMs來(lái)確定彌漫性和腸道GC亞型之間代謝途徑的差異。利用了基于轉(zhuǎn)錄組的GEMs，其結(jié)果需要通過(guò)代謝組學(xué)或代謝物分析進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，這些代謝亞途徑如何影響彌漫性和腸道亞型之間的不同預(yù)后，還需要進(jìn)一步研究。

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