整理：山東省諸城市婦幼保健院病理科 王巍偉
甲狀腺癌（thyroid carcinoma）是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，主要包括乳頭狀癌、濾泡癌、髓樣癌以及未分化癌四大類，其中分化型甲狀腺癌（包括乳頭狀癌和濾泡癌）較多見，并且甲狀腺乳頭狀癌占甲狀腺癌的90%以上。
甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma ，PTC），2006年WHO內(nèi)分泌器官腫瘤病理學和遺傳學定義為“惡性上皮性腫瘤且顯示濾泡上皮分化的形態(tài)和特征性的核”，ICD-O編碼為8260/3。
PTC多發(fā)生于女性，男女比例大約為1：2～3。PTC可以累及任何年齡組，但發(fā)病年齡多為20-50歲成年人，最初診斷時的平均年齡大約為43歲。雖然15歲之前罕見，但其仍為兒科最常見的甲狀腺惡性腫瘤（90%以上）。PTC無明顯臨床癥狀，通常表現(xiàn)為體檢時所發(fā)現(xiàn)的甲狀腺無痛性腫塊（放射性碘掃描為冷結(jié)節(jié)），而一些患者以頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀，在同側(cè)甲狀腺內(nèi)常能發(fā)現(xiàn)隱匿的原發(fā)腫瘤，少數(shù)PTC患者可以出現(xiàn)頸部局部不適癥狀（疼痛、聲音嘶啞、咳嗽、吞咽困難等）。5-10%的病例具有頸部放射線接觸史，非腫瘤性腺體可能顯示細胞核的畸變。PTC的超聲診斷結(jié)果具有顯著特異性，超聲檢查結(jié)果顯示為低回聲結(jié)節(jié)、實性結(jié)節(jié)及浸潤型生長結(jié)節(jié)的概率分別為75%、100%和47.2%；結(jié)節(jié)中呈鈣化斑、頸部淋巴結(jié)腫大和中央血管血流信號為主的分別占63.8%、55.6%和69.4%，對PTC的診斷具有重要的臨床意義。PTC很少影響甲狀腺功能，故甲狀腺功能試驗對PTC的診斷沒有幫助。
PTC既可以發(fā)生于正常位置的甲狀腺組織（左葉、右葉以及峽部），又可以發(fā)生于異位甲狀腺組織（卵巢甲狀腺腫）以及甲狀舌管囊腫，但后者通常為偶然發(fā)現(xiàn)。
PTC原發(fā)性腫瘤大小不一，從鏡下所見到幾個厘米，常見多中心性生長，許多腫瘤會出現(xiàn)囊性變。PTC顯示不同的大體形態(tài)，大多數(shù)腫瘤表現(xiàn)為實性、略呈白色、質(zhì)硬，伴有不規(guī)則的邊界或可見明顯浸潤。部分病例出現(xiàn)砂粒體和鈣化，切面可有沙礫感。
PTC常規(guī)抽吸物含有豐富的細胞，可組成乳頭狀組織碎片、單層合胞體狀及三維細胞簇，亦可見旋渦狀片層排列；腫瘤細胞呈立方形、柱狀、多角形、梭形或鱗狀細胞形態(tài)；細胞核大、不規(guī)則，染色質(zhì)呈粉塵狀，可見靠近核膜的小核仁，常見核溝和核內(nèi)假包涵體；其他特征包括粘稠的膠質(zhì)（呈黏絲狀或“泡泡糖”樣）、多核巨細胞及砂粒體。
圖1 甲狀腺乳頭狀癌（穿刺細胞學，巴氏染色）。圖A示腫瘤細胞呈片排列，可見核溝及核內(nèi)包涵體；圖B示砂礫體結(jié)構(gòu)，周圍見腫瘤性濾泡細胞。（圖片來源：《細針穿刺細胞病理學》）
典型的PTC通常含有許多真正的乳頭，乳頭復雜、分枝狀，具有纖維血管軸心，被覆單層或復層立方細胞；間質(zhì)可能水腫、玻璃樣變，可以含有淋巴細胞、泡沫樣巨噬細胞、含鐵血黃素，極罕見情況下可以有脂肪組織；40-50%經(jīng)典型PTC可出現(xiàn)砂礫體，位于腫瘤組織內(nèi)或周圍非腫瘤性甲狀腺組織中。
PTC的診斷不是主要依據(jù)其乳頭狀結(jié)構(gòu)，而是依據(jù)其特征性的細胞核改變，主要包括：（1）細胞核變長、增大：極性消失，細胞核不再明顯的位于基底部（組織學）；上皮片段中查見細胞核擁擠和重疊（細胞學和組織學）；單層片狀結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)楹象w細胞樣細胞團（細胞學）。（2）核膜不規(guī)則、核溝以及核內(nèi)包涵體：PTC顯示不同程度的核膜不規(guī)則，呈“皺紙樣”或“葡萄干樣”。核溝是核膜內(nèi)陷的一種表現(xiàn)，呈平行于細胞核長軸或細胞核邊緣的“凹痕”。核內(nèi)包涵體對PTC的診斷具有診斷特異性，要確定真正的核內(nèi)包涵體必須符合以下標準：a、核內(nèi)包涵體的直徑至少要達到細胞核直徑1/4；b、核內(nèi)包涵體必須邊界清楚，圓而規(guī)則；c、核內(nèi)包涵體的內(nèi)容物類似于細胞質(zhì)；d、含有核內(nèi)包涵體的細胞必須是明確的濾泡上皮細胞。（3）透明核：核染色質(zhì)容易發(fā)生邊集，形成“毛玻璃樣核”，邊集明顯時形成“透明核”（即“孤兒安妮眼樣核”）。（4）核仁：表現(xiàn)為1-3個位于核膜周邊的小核仁，常見特征性 “裸核仁”。
圖2 甲狀腺乳頭狀癌（組織病理學，HE染色）。圖A、B示毛玻璃樣核、核溝、核內(nèi)包涵體及明顯核仁（圖片來源：華夏病理網(wǎng)）
一些PTC顯示特殊的結(jié)構(gòu)特征，2006年WHO內(nèi)分泌器官腫瘤病理學和遺傳學將其分為以下特殊組織學類型：（1）濾泡亞型；（2）大濾泡亞型；（3）嗜酸細胞亞型；（4）透明細胞亞型；（5）彌漫硬化型；（6）高細胞亞型；（7）柱狀細胞亞型；（8）實體亞型；（9）篩狀癌；（10）PTC伴筋膜炎樣間質(zhì)；（11）PTC伴灶性島樣成分；（12）PTC伴鱗狀細胞癌或黏液表皮樣癌；（13）PTC伴梭形細胞和巨細胞癌；（14）混合性乳頭狀癌與髓樣癌；（15）乳頭狀微小癌。其中，濾泡亞型較常見，主要或完全由濾泡組成，依據(jù)所出現(xiàn)的PTC典型細胞核特征對其進行診斷；另外，浸潤性生長方式、纖維性小梁形成（尤其是在腫瘤周邊）、砂礫體、具有扇貝狀邊緣的強嗜酸性類膠質(zhì)及出現(xiàn)頓挫型乳頭等特征也支持其診斷。生物學行為與普通PTC相同，具有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。
PTC傾向于局部浸潤（甲狀腺實質(zhì)、甲狀腺周圍軟組織、少數(shù)可以侵及氣管）和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（好轉(zhuǎn)移至頸正中和同側(cè)頸部淋巴結(jié)），其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移非常常見（尤其是年輕患者）且容易發(fā)生囊性改變。PTC血行轉(zhuǎn)移較其他甲狀腺癌少見，最長見的轉(zhuǎn)移部位是肺，也可以發(fā)生于骨、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他器官。
PTC是最常見的甲狀腺癌，涉及MAPK通路效應(yīng)物的特異性突變或基因重排在其惡性轉(zhuǎn)化過程中起關(guān)鍵作用，70%的病例可檢測到涉及RET、NTRK、BRAF或RAS的特異性、非重疊激活事件。其中，BRAF突變是PTC最常見的遺傳學事件，其位于染色體7q24，編碼絲氨酸/蘇氨酸激酶，通過RAS/RAF/MEK/ERK級聯(lián)絡(luò)通路傳導調(diào)控信號，獲得功能的BRAF突變提供另一通路，使得ERK信號異常激活。甲狀腺癌可以檢測到外顯子15的數(shù)個點突變，散發(fā)性PTC中最常見的改變?yōu)锽RAF V600E，見于29-69%的PTC并以經(jīng)典型PTC為主。
PTC預后極好，10年生存率超過90%，年輕患者超過98%。風險評估系統(tǒng)（risk assignment system）現(xiàn)在廣泛應(yīng)用于指導治療。
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