全網(wǎng)發(fā)布：2011-06-23 21:27 發(fā)表者：
薛興陽 (訪問人次：1427)
前言
結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)估計2007年全球結(jié)直腸癌新發(fā)病例116.7萬，占全部癌癥新發(fā)病例的9.47％，排在
肺癌和乳腺癌之后，位居第三；而同年結(jié)直腸癌死亡60.3萬人，仍是人類健康的重大威脅[1]。手術(shù)切除是治愈結(jié)直腸癌最好的手段，而術(shù)后輔助化療能減少部分患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險，進一步提高療效。近年來出現(xiàn)了很多被證明對晚期腸癌有效的藥物，包括伊立替康、奧沙利鉑和卡培他濱，這些藥物都在全球范圍內(nèi)進行并完成了輔助化療的臨床試驗，而正是基于這些循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，使得結(jié)腸癌的輔助化療發(fā)生了很大的變化。如何分析并利用這些證據(jù)，幫助臨床決策，為結(jié)腸癌患者進行規(guī)范化的輔助化療，是每個臨床醫(yī)生面臨的問題；本文將在現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，從適應(yīng)證、藥物和方案選擇、化療療程和時機等方面對結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療進行綜述，期望為國內(nèi)業(yè)界的規(guī)范化治療起到拋磚引玉的作用。
如何選擇輔助化療的藥物及方案
根據(jù)現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，選擇合適的藥物和方案是進行規(guī)范化治療的最重要環(huán)節(jié)，這有賴于對各種可供選擇藥物/方案的有效性及安全性，尤其是副作用譜的充分了解。表-1列舉了目前臨床常用的結(jié)腸癌輔助化療推薦方案。
結(jié)腸癌輔助化療的有效性
在結(jié)腸癌輔助化療中被驗證的藥物和方案主要是氟尿嘧啶類（靜脈/口服）單藥和與奧沙利鉑及伊立替康等的聯(lián)合方案。
一．靜脈推注5-FU/LV(醛氫葉酸)
結(jié)腸癌輔助化療的臨床試驗開始于1960年代，但與單純手術(shù)相比，化療的額外獲益始終未能證實，直到1988年，NSABP（National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project）C-01試驗[2]首次證實采用MOF方案（甲環(huán)亞硝脲、長春新堿和靜脈推注5-FU）的輔助化療能改善結(jié)腸癌的術(shù)后生存；在隨后的NSABP C-03[3]、QUASAR[4]及其他一些歐洲試驗[5-9]中，進一步評價了推注5-FU/LV及5-FU/Lev(左旋咪唑)在結(jié)腸癌輔助化療中的作用；而協(xié)作組0089試驗（INT 0089）[10]則比較了5-FU與Lev、不同劑量組的LV聯(lián)合對結(jié)腸癌輔助化療的療效，各治療組間未見明顯差別?；谏鲜龅娜蚺R床試驗，關(guān)于靜脈推注5-FU/LV在III期結(jié)腸癌輔助化療中的應(yīng)用，可以得出以下觀點：1) 術(shù)后5-FU/LV輔助化療優(yōu)于單純手術(shù)；2) 作為生物調(diào)節(jié)劑的LV，其低劑量（20mg/m2）與高劑量(200-500mg/m2)療效相當(dāng)；3) 5-FU/LV輔助化療，6個月的療程療效等于12個月療程；4) 12個月的5-FU/Lev療效優(yōu)于6個月的5-FU/Lev；5) Lev不再額外增加5-FU/LV的療效；6) 推注5-FU/LV的兩種最常用給藥方法（Mayo方案與Roswell Park方案, 詳見表-1）并不會帶來療效上的差異[11]。
總之，作為單藥治療，5-FU/LV（Mayo 或Roswell Park）仍然是結(jié)腸癌輔助化療方案的一個選擇，美國NCCN(National Comprehensive Cancer Network)也將此列為結(jié)腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一[12]。
二．持續(xù)靜脈輸注5-FU
在晚期結(jié)直腸癌的治療中已經(jīng)證明，與靜脈推注的5-FU相比較，5-FU持續(xù)靜脈給藥不但減少血液學(xué)毒性的發(fā)生，還會讓療效有所提高，使得在結(jié)腸癌的輔助治療中引入5-FU持續(xù)靜脈給藥有了依據(jù)。目前共有3各大型的臨床隨機對照試驗來比較在結(jié)腸癌輔助治療中5-FU靜脈推注與持續(xù)輸注的差異，如表-2所示[13-15]。這些試驗的結(jié)果均表明療效不論是無病生存（DFS）還是總生存（OS）均未見明顯差異，但5-FU持續(xù)靜脈推注帶來的毒副作用更小。由此看來，在結(jié)腸癌輔助化療中用持續(xù)靜脈輸注來取代經(jīng)脈推注的5-FU，是比較有道理的。尤其是歐洲的5-FU持續(xù)輸注雙周給藥方案（LV5FU2），更是一個經(jīng)典的方案，PETACC-2試驗比較了Mayo方案與其他另外三種5-FU的靜脈輸注方案(LV5FU2,AIO,TTD,見表-2)在結(jié)腸癌輔助治療中作用，2006年ASCO報道了最終結(jié)果[16]，三種輸注方案的療效是等效的，而雙周方案LV5FU2安全性和耐受性最佳，因而在歐洲該方案也成為結(jié)腸癌輔助化療新的標(biāo)準(zhǔn)方案，也被廣泛用于大型III期臨床試驗中作為對照組來研究其與奧沙利鉑、伊立替康等新藥聯(lián)合在結(jié)腸癌輔助化療中的作用。
5-FU持續(xù)靜脈輸注須要埋置輸液港或泵，不但會帶來相關(guān)的外周/中心靜脈置管并發(fā)癥，比如感染、血栓等，也增加了治療的成本，給患者帶來不方便，降低了治療依從性。而氟尿嘧啶口服制劑的應(yīng)用，則有望解決這些問題。
三．氟尿嘧啶口服制劑
從藥物經(jīng)濟學(xué)效應(yīng)-成本的角度分析，能保持療效的氟尿嘧啶口服制劑將會克服5-FU輸注帶來的諸多不便，具有較高的藥物經(jīng)濟學(xué)價值。比較受關(guān)注的藥物有UFT（優(yōu)福定，成分為尿嘧啶/替加氟）和卡培他濱（希羅達），全球有兩項大型III期臨床試驗來評價這兩個藥物在結(jié)腸癌輔助化療的療效（詳見表-3）。
NSABP C-06試驗[17]對比了UFT/LV與Mayo方案在結(jié)腸癌輔助化療的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者療效相當(dāng)。日本學(xué)者曾經(jīng)對結(jié)腸癌術(shù)后應(yīng)用UFT聯(lián)合MMC(絲裂霉素)輔助化療的三個臨床試驗進行薈萃分析[18]，三個臨床試驗均完成于1990年以前，共納入了5233例II期和III期的結(jié)腸癌受試者，結(jié)果表明與單純手術(shù)相比，術(shù)后口服UFT改善了III期結(jié)腸癌的總生存(HR: 0.89; 95% CI: 0.80–0.99; P = 0.04) 。但是UFT并沒有在美國、歐洲等大部分國家或地區(qū)上市，因此臨床應(yīng)用并不廣泛，而優(yōu)福定在我國市場上已經(jīng)使用了多年，而且比較經(jīng)濟，在一些經(jīng)濟和醫(yī)療條件較落后的地區(qū)不失為一種有效的治療選擇，但應(yīng)注意，與靜脈使用5-FU/LV一樣，該藥也宜聯(lián)合應(yīng)用口服醛氫葉酸來起到生物調(diào)節(jié)作用。
卡培他濱是近年來開發(fā)的新一代的氟尿嘧啶前體藥物的口服制劑。X-ACT試驗[19]比較了結(jié)腸癌輔助化療中卡培他濱與Mayo方案的療效。X-ACT試驗旨在驗證以DFS來評價，卡培他濱與Mayo方案是等效的，試驗結(jié)果表明該研究終點已經(jīng)達到(3年DFS 64.2% 對60.6%;HR: 0.87; 95% CI: 0.75–1.00; 等效性檢驗P < 0.001) ；2007年X-ACT試驗的7年隨訪結(jié)果公布[20]，卡培他濱組5年DFS為60.8%(Mayo組56.7%, HR 0.87, 95% CI: 0.75-1.00)，OS為71.4%(Mayo組68.4%, HR 0.84, 95% CI: 0.69-1.01)，與Mayo方案相比，卡培他濱在III期結(jié)腸癌的輔助化療中已經(jīng)顯示出療效優(yōu)越的趨勢(優(yōu)效性檢驗P=0.06)。卡培他濱已經(jīng)在全球被很多機構(gòu)如美國FDA、歐盟、中國SFDA等批準(zhǔn)作為結(jié)腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)用藥，NCCN指南也將卡培他濱推薦為結(jié)腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案[12]。
四．聯(lián)合化療
近些年來奧沙利鉑（樂沙定）和伊立替康（開普拓）在晚期腸癌的化療中取得了顯著的療效，給大腸癌的治療帶來了深遠的影響。因此，能否把這兩個藥物應(yīng)用于輔助化療的設(shè)想也就變得理所當(dāng)然，全球有5個著名的隨機對照臨床試驗來評價奧沙利鉑和伊立替康在結(jié)腸癌輔助化療的作用（表-3）。
在歐洲進行的MOSAIC試驗[22]是結(jié)腸癌輔助化療的一個里程碑式的臨床試驗，共入組2248例II期(40%)和III期(60%)結(jié)腸癌，隨機入組后分別采用輸注的LV5FU2雙周方案或LV5FU2聯(lián)合奧沙利鉑(FOLFOX4)進行12周期、為期6個月的輔助化療，結(jié)果表明聯(lián)合奧沙利鉑后，顯著延長了患者的DFS(78.2%對72.9%, P=0.002)[21]。同時在美國進行的另一個試驗，NSABP C-07 [ 22]，也證明在推注的5-FU/LV(Roswell Park)基礎(chǔ)上引入奧沙利鉑(FLOX)，顯著延長了患者的DFS(76.5%對71.6%,P<0.004)。正是基于這兩個試驗的結(jié)果，確立了5-FU/LV/奧沙利鉑作為結(jié)腸癌輔助化療新標(biāo)準(zhǔn)的地位。
值得注意的是，MOSAIC和C-07試驗的亞組分析均表明，奧沙利鉑加入輔助化療的臨床獲益主要發(fā)生在III期患者，而且，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目（N分期）越多，臨床獲益越大，而且在隨訪超過5年后奧沙利鉑帶來的這種生存優(yōu)勢依然存在，2007年ASCO報道了MOSAIC試驗6年的隨訪結(jié)果，奧沙利鉑加入后帶來的DFS絕對獲益仍有5.9％(HR 0.80, 95%CI: 0.68-0.93, P=0.003)；分組分析顯示III期的DFS獲益為7.5％(HR 0.78, 95% CI: 0.65-0.93, P=0.005)，而II期的DFS獲益僅為3.8％(HR 0.84, 95% CI: 0.62-1.14, P=0.258)[23]；2008年ASCO報道了C-07試驗的最新結(jié)果，F(xiàn)LOX帶來的5年DFS獲益5.2%(HR 0.81, 95% CI: 0.70-0.93, P=0.002)，這些獲益也主要發(fā)生在III期患者[24]。另一個值得注意的問題是，不管是MOSAIC還是C-07試驗，從所有的治療人群來看（ITT分析），目前均尚未見有顯著意義的總生存(OS)獲益，盡管已經(jīng)顯示出這種趨勢；MOSAIC隨訪6年的OS絕對獲益為2.6%(HR 0.85,[95% CI:0.72–1.01, P=0.057),但在III期患者，F(xiàn)OLFOX4帶來的OS獲益是顯著的(4.4%, HR 0.80, %95 CI: 0.66-0.98, P=0.029)[23]；C-07試驗中FLOX帶來的6年OS獲益為4.2%(HR 0.85, 95% CI: 0.72-1.01, P=0.057)，同樣地，主要也是III期患者獲益為主[24]。這些結(jié)果均強烈提示，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的III期結(jié)腸癌，能從含奧沙利鉑的輔助化療中得到顯著的生存獲益，而不管奧沙利鉑是和輸注的5-FU聯(lián)合（FOLFOX4）還是與推注5-FU聯(lián)合（FLOX），這種生存優(yōu)勢均能體現(xiàn)出來。
另一個正在全球進行的大型III期臨床試驗XELOX-A，旨在比較卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX方案，入組937例)在III期結(jié)腸癌輔助化療的療效，對照組為靜脈推注5-FU/LV(Mayo)(入組924例)，有效性數(shù)據(jù)估計在最近幾年就會發(fā)表，值得期待；遺憾的是，迄今為止，尚未有一項臨床試驗來頭對頭比較XELOX與FOLFOX在結(jié)腸癌輔助化療中的療效。
那么，伊立替康用于結(jié)腸癌的輔助化療，結(jié)果又會如何？與奧沙利鉑的陽性結(jié)果相反，有關(guān)伊立替康用于輔助化療的3個臨床試驗均得出陰性結(jié)果（表-3），表明無論是推注或是輸注的5-FU/LV，加入伊立替康后均不能帶來有意義的生存獲益，DFS無明顯延長，而且，化療毒性的風(fēng)險增加，包括治療相關(guān)死亡[25-27]。因此，伊立替康不應(yīng)常規(guī)用于結(jié)腸癌的輔助化療。由于伊立替康在晚期腸癌中的明顯療效無法在輔助治療中被證實，再一次提醒我們，結(jié)腸癌的姑息性化療與輔助化療可能是不同的兩種情況，在沒有國際多中心III期隨機對照臨床試驗結(jié)果提供的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持下，不應(yīng)該主觀地將晚期結(jié)腸癌的姑息化療經(jīng)驗外推到輔助化療，在結(jié)腸癌靶向治療的應(yīng)用上更應(yīng)注意這一點。
結(jié)腸癌輔助化療的安全性:
5-FU/LV通過改變給藥方式，明顯減少了毒副反應(yīng)的發(fā)生，提高了輔助化療的安全性。與靜脈推注方式相比，5-FU的輸注給藥保證了相似的療效，但卻具有更好的安全性，中性粒細胞減少、
腹瀉和口腔黏膜炎的發(fā)生均顯著減少。然而，5-FU持續(xù)輸注也增加了手足綜合征(Hand Foot Syndrome, HFS)的發(fā)生。表-4比較了氟尿嘧啶各種給藥方式在結(jié)腸癌輔助化療的3/4度毒性[14,15,28]。
口服制劑卡培他濱的毒副反應(yīng)譜與5-FU持續(xù)輸注方案相似，也表現(xiàn)出較推注方案更好的安全性，而高達17％的3/4度HFS依然是卡培他濱最困擾人的劑量限制性毒性[19]?？诜苿┹^之靜脈給藥的另一個優(yōu)勢就是具有更好的生活質(zhì)量（QOL），在NSABP C-06試驗里接受UFT/LV口服化療的患者，與靜脈推注5-FU/LV相比，其QOL明顯要好[29]，有趣的是，在比較卡培他濱和靜脈推注5-FU/LV的QOL時，并未看到這種優(yōu)勢[19]，原因可能是評價QOL的時機選擇不同所致。
加入奧沙利鉑的聯(lián)合方案明顯提高了LV5FU2的療效，其代價當(dāng)然也是增加了毒副反應(yīng)。表-5顯示了輸注或推注5-FU/LV單藥或與奧沙利鉑、伊立替康聯(lián)合后的3/4度毒性比較。較之LV5FU2，F(xiàn)OLFOX帶來了更明顯的惡心、嘔吐、中性粒細胞減少和感覺異常；FOLFOX導(dǎo)致的發(fā)熱性中性粒細胞減少為1.8%，明顯高于LV5FU2的0.2%(p<0.001)[22]，當(dāng)然，臨床上這并不是一個很難處理的問題。奧沙利鉑帶來的最明顯的劑量限制性毒性應(yīng)該就是其特有的末梢感覺神經(jīng)障礙，在治療過程中高達44％的患者會出現(xiàn)2/3度的感覺神經(jīng)毒性，所幸的是，治療結(jié)束1年后這一比例降至5.9%，1.5年時為3.9%[21]。盡管XELOX用于輔助化療的有效性資料尚未報道，但初步的安全性數(shù)據(jù)已可獲得，與Mayo方案相比，顯著減少了3/4度的
口腔粘膜炎(<1%對9%)、中性粒細胞減少(9%對16%)和發(fā)熱性中性粒細胞減少(1%對4%)，但顯著增加了感覺神經(jīng)病變(11%對1%)、HFS(5%對1%)和血小板減少(5%對1%)[30]，盡管沒有頭對頭的資料，XELOX與FOLFOX在輔助化療中的安全性也得到了交叉比較，除了3/4度中性粒細胞減少比較少發(fā)生以外(9%)，XELOX的安全性和FOLFOX很具可比性[31]，表明在結(jié)腸癌輔助化療中，XELOX的安全性是可以接受的。
而伊立替康聯(lián)合靜脈推注5-FU/LV(IFL方案)用于輔助化療的安全性卻令人擔(dān)憂。在CALGB C89803試驗里，IFL的60天治療相關(guān)死亡率高達2.2%(對照組為0.9%)[32]，這在輔助化療中是不能接受的，而且，伊立替康并沒帶來治療獲益，因此，IFL方案不該用于輔助化療中。當(dāng)然，但伊立替康與5-FU持續(xù)靜脈輸注聯(lián)合應(yīng)用(FOLFIRI方案)時，在PETACC-3試驗中死亡率為0.9%[26]，在ACCORD-2試驗中為0.5%[25]，這已經(jīng)很接近5-FU持續(xù)輸注單藥治療的死亡率了。輔助化療試驗中FOLFIRI的3/4度毒性詳見表-5，有趣的是，F(xiàn)OLFIRI導(dǎo)致的3/4度中性粒細胞減少顯著低于FOLFOX，而其他常見毒性如腹瀉、口腔炎和惡心/嘔吐等，二者相似。
如何選擇結(jié)腸癌輔助化療的適應(yīng)證
解決化療適應(yīng)證的問題就能避免過度治療和治療不足，這有賴于準(zhǔn)確的分期和對預(yù)后因素的判斷。UICC/AJCC的TNM分期系統(tǒng)是目前選擇化療適應(yīng)證的最主要依據(jù)。
I期（T1-2N0M0）結(jié)腸癌單純手術(shù)切除的5年生存率一般在90％以上，目前認(rèn)為無需行輔助化療。根據(jù)美國SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results）數(shù)據(jù)庫里1991-2000年共119,393例結(jié)腸癌病例的療效分析，I期結(jié)腸癌5年生存率為93.2%[33]，很難想象目前的輔助化療還能帶來多少的額外獲益。實際上，在目前所進行的眾多結(jié)腸癌輔助化療臨床試驗中，也僅有1994-1997年在英國完成的QUASAR試驗[5]納入了部分I期結(jié)腸癌患者，但樣本量僅為0.2％，不可能觀察到輔助化療的療效。因此，I期結(jié)腸不需要術(shù)后輔助化療。
III期結(jié)腸癌（T1-4N1-2M0）是輔助化療的主要適應(yīng)證和絕對適應(yīng)證，對此國際國內(nèi)業(yè)界對此觀點已經(jīng)達成一致，而目前結(jié)腸癌輔助化療的臨床試驗結(jié)果，也主要是在該部分人群中獲得的。輔助化療（5-FU單藥或聯(lián)合）在III期結(jié)腸癌的臨床獲益已是不爭的事實，SEER的數(shù)據(jù)表明IIIA期療效（83.4％）好于IIB期（72.2％）其原因就可能包括在IIIA期病例中普遍應(yīng)用了輔助化療[34]。
在結(jié)腸癌輔助化療適應(yīng)證選擇上，最有爭議的當(dāng)屬II期結(jié)腸癌該不該給予輔助化療。由于II期結(jié)腸癌單純手術(shù)切除的療效已經(jīng)比較好，輔助化療能帶來的獲益相對較小，而要在II期患者結(jié)腸癌驗證4％的化療獲益，至少需要4700例大樣本的臨床試驗來驗證[35]，而迄今為止，尚未有如此大型的一個臨床試驗來驗證II期結(jié)腸癌治療中輔助化療的地位。通過分析美國SEER數(shù)據(jù)庫中Ⅱ期結(jié)腸癌治療結(jié)果的資料，按照是否接受輔助化療分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5年總生存率（OS）兩組無顯著差異（78％對75％），生存的危險度（HR）為0.91（95％CI, 0.77-1.09）[36]，表明在常規(guī)臨床實踐中給予II期結(jié)腸癌輔助化療并不能帶來生存的獲益。而這種來自臨床實踐中的結(jié)論也得到了眾多臨床試驗的驗證。IMPACT [37] 及另外一項薈萃分析[38]發(fā)現(xiàn)Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌患者接受單純手術(shù)或加術(shù)后以5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療，結(jié)果表明輔助化療的獲益絕大多數(shù)發(fā)生在III期而不是II期患者身上。加拿大的一項薈萃分析研究了4187例II期結(jié)腸癌的輔助化療療效，發(fā)現(xiàn)并沒有帶來生存獲益（RR 0.87, 95% CI: 0.75-1.01）[39]；而2004年ASCO（美國臨床腫瘤協(xié)會）薈萃分析了12項隨機對照臨床試驗的結(jié)果，也發(fā)現(xiàn)與單純手術(shù)切除相比，術(shù)后5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療并不能為II期結(jié)腸癌帶來生存的好處，（RR: 0.86; 95% CI: 0.73–1.02）[35]。當(dāng)然，也有些試驗出現(xiàn)了不同的結(jié)果，在中位隨訪4.6年后，QUASAR試驗(病例數(shù)為3238，92%為II期)發(fā)現(xiàn)與單純手術(shù)相比，術(shù)后5-FU/LV輔助化療顯著減少了復(fù)發(fā)(5年復(fù)發(fā)率22.2%對26.2%; RR:0.78; 95% CI: 0.67-0.91; P=0.001)，明顯延長生存(5年OS 80.3%對77.4%; RR:0.83; 95% CI: 0.71-0.97; P=0.02)，在II期患者中，輔助化療的生存獲益也是有顯著性意義的(P=0.04)[40]。
總之，目前還沒有足夠證據(jù)來支持對II期結(jié)腸癌患者常規(guī)給予輔助化療。那么，對于那些具有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高風(fēng)險的所謂“高危II期”結(jié)腸癌而言，輔助化療效果又怎樣？對于“高危II期”的定于，目前全球尚未達成共識，也正在研究增加一些分子標(biāo)記來進行判別，如MSI(微衛(wèi)星不穩(wěn)定)、18q LOH(18號染色體雜合性缺失)等，而由美國ASCO及NCCN提出的臨床標(biāo)準(zhǔn)，似乎是目前比較合理、能被廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)，包括腫瘤細胞分化差、T4病灶、伴有穿孔或梗阻、神經(jīng)血管浸潤或淋巴結(jié)清除/送檢<12枚[12,35]，對這部分患者，ASCO及NCCN均推薦應(yīng)予術(shù)后輔助化療。MOSAIC試驗的亞組分析結(jié)果為此提供了最直接的證據(jù)，盡管FOLFOX在II期結(jié)腸癌的5年DFS獲益僅為3.8％(HR 0.84, 95% CI: 0.62-1.14, P=0.258)[23]，但其中“高危II期”的5年DFS獲益為7.2%，非常接近III期7.5%的獲益，遺憾的是，研究者并未提供統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果，也未提供高危II期的OS資料；還有一點值得注意，那就是，MOSAIC的對照組是LV5FU2而不是單純手術(shù)，因此，結(jié)合這兩個因素來看，值得討論的似乎不再是高危II期該不該輔助化療的問題，而是應(yīng)該用什么方案來進行化療，對高危II期而言，F(xiàn)OLFOX是個理想的方案，NCCN也將它作為2A級證據(jù)來推薦。而對“普危II期”(無高危因素)，F(xiàn)OLFOX似乎就是過度治療了，NCCN對此的推薦級別也下降為2B，因為奧沙利鉑的加入沒有帶來明顯的生存獲益(5年DFS<3.8%)，但可以肯定的是，可能會帶來長期的甚至是致殘的神經(jīng)毒性。
在選擇化療適應(yīng)證時候，臨床醫(yī)生關(guān)注的另一個問題似乎是年齡，擔(dān)心老年人不能從化療中獲益或者擔(dān)心安全性。MOSAIC試驗的數(shù)據(jù)表明70歲以上患者從FOLFOX得到的3年DFS獲益與70歲以下者相似(HR: 0.71 對0.78)，兩組患者接受的化療平均療程數(shù)及劑量強度均無顯著性差異，在安全性方面，70歲以上患者更容易出現(xiàn)3/4度的中性粒細胞減少(p=0.04)和血小板減少(p=0.04)，而其他的毒性則無明顯差異[41]，表明老年人也和年輕人一樣，能從含奧沙利鉑的輔助化療中獲得同樣的療效，而且是安全的。因此，只要患者的身體狀況允許，年齡不應(yīng)該成為選擇輔助化療的禁忌。
如何規(guī)范地實施輔助化療：時機及療程
結(jié)腸癌根治術(shù)后何時開始輔助化療是最適合的呢？絕大多數(shù)的臨床試驗規(guī)定在術(shù)后6-7周內(nèi)開始化療，但是，在實際臨床實踐中，卻沒有明確的統(tǒng)一和共識，常常延遲了輔助化療的開始時間。目前尚不清楚這種延遲會不會對預(yù)后產(chǎn)生影響。在一項瑞典的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)III期結(jié)腸癌患者手術(shù)8周之后才開始輔助化療的患者，預(yù)后明顯比那些在8周內(nèi)開始化療的差，而且實際的生存率與單純觀察組相當(dāng)[42]。在SAFFA試驗中也觀察到相似的結(jié)果，手術(shù)8周后才開始輔助化療的患者，其預(yù)后明顯不良[15]。因此，輔助化療應(yīng)在術(shù)后患者體力狀況恢復(fù)以后但不超過8周內(nèi)進行。
至于輔助化療的療程，目前的證據(jù)支持為期6個月的輔助化療是標(biāo)準(zhǔn)。盡管INT-0035試驗的結(jié)果支持5-FU/Lev為期12個月的輔助化療，但實際上30％的患者因為毒性而提前中止化療，中位化療時程僅為5個月[43]，后來的試驗(INT 0089和INT 0089-46-51)支持將6個月作為5-FU/LV輔助化療時程的新標(biāo)準(zhǔn)[10,44]。而在SAFFA試驗中，發(fā)現(xiàn)為期3個月的PVI 5-FU化療取得了與6個月推注5-FU/LV相似的療效[15]。顯然，縮短時程的化療具有更好的依從性、更能減少化療相關(guān)毒性、盡早恢復(fù)患者的生活質(zhì)量，尤其是奧沙利鉑的神經(jīng)毒性，由于具有累積效應(yīng)，增加了化療安全性的顧慮，但是，在目前尚缺乏更多證據(jù)的情況下，為期6個月的輔助化療仍然是標(biāo)準(zhǔn)，除非患者出現(xiàn)不可耐受的毒性。
小結(jié)
III期結(jié)腸癌是輔助化療的主要適應(yīng)證，而“高危II期”結(jié)腸癌也應(yīng)該在患者充分知情后給予輔助化療，高危因素包括T4腫瘤、伴有腸梗阻、穿孔、腫瘤分化差、伴有神經(jīng)脈管浸潤以及切除或送檢淋巴結(jié)<12枚。其他的II期結(jié)腸癌不應(yīng)該常規(guī)行輔助化療。含F(xiàn)U/LV/奧沙利鉑（FOLFOX或FLOX）的方案是結(jié)腸癌輔助化療的新標(biāo)準(zhǔn)，對部分患者也可以考慮選用FU/LV(Mayo, Roswell Park, LV5FU2)、卡培他濱等單藥輔助化療；目前沒有證據(jù)表明輔助化療中使用伊立替康能帶來額外的獲益，反而會增加化療毒性的風(fēng)險，因此，不建議在結(jié)腸癌輔助化療中使用含伊立替康的方案。只要身體狀況允許，年齡不應(yīng)該是選擇輔助化療的禁忌；結(jié)腸癌輔助化療建議在術(shù)后8周內(nèi)開始，目前的標(biāo)準(zhǔn)療程為期6個月。
表-1：結(jié)腸癌輔助化療的常用推薦方案
單藥化療方案
5-FU/LV
l Mayo方案[11]
- 5-FU 370~400 mg/m2+LV 200 mg/m2,每日1次×5天
- 每28天重復(fù), 共6個周期
l Roswell Park方案
- LV 500 mg/m2輸注2小時,每周1次×6周; 5-FU 500 mg/m2在LV輸注開始1小時后推注, 每周1次×6周
- 每8周重復(fù), 共4個周期
l LV5FU2
- LV 200mg/m2滴注2小時,第1、2天;5-FU 400mg/m2推注,然后600mg/m2持續(xù)輸注22小時，第1、2天
- 每2周重復(fù)
口服氟尿嘧啶類
l 卡培他濱
- 2,000~2,500 mg/m2/天，分兩次口服，第1~14天，隨后休息7天
- 每3周重復(fù)
l UFT/LV
- UFT 300mg/m2/天, LV 90mg/天，分三次口服，第1~28天，休息7天，
- 每5周重復(fù)
聯(lián)合化療方案
l FOLFOX4
- 奧沙利鉑85 mg/m2靜脈輸注2小時，第1天
- LV 200 mg/m2靜脈輸注2小時，第1天和第2天
- 5-FU 400 mg/m2靜脈推注，然后600 mg/m2持續(xù)靜脈輸注22小時，第1天和第2天
- 每2周重復(fù)
l mFOLFOX6
- 奧沙利鉑85 mg/m2靜脈輸注2小時，第1天
- LV 400 mg/m2輸注2小時，第1天
- 5-FU 400 mg/m2推注，第1天，然后1,200 mg/m2/天×2持續(xù)輸注（總量2,400 mg/m2，輸注46~48小時）
- 每2周重復(fù)
l FLOX
- 5-FU 500 mg/m2靜脈推注，每周1次×6周+ LV 500 mg/m2靜脈輸注，每周1次×6周，
- 奧沙利鉑85 mg/m2靜脈輸注，第1、3、5周各1次，
- 每8周重復(fù)×3周期
發(fā)表于：2010-10-10 19:50
