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1.

Alpelisib

【商品名】PIQRAY

【生產(chǎn)商】諾華

【FDA批準(zhǔn)時(shí)間】2019年5月24日

【適應(yīng)癥】與氟維司群聯(lián)用治療既往內(nèi)分泌治療耐藥的PIK3CA基因突變的HR陽(yáng)性HER2陰性晚期乳腺癌患者

【使用方法】隨餐口服，300mg，每天1次

【不良反應(yīng)】最常見(jiàn)高血糖、肺部問(wèn)題、過(guò)敏反應(yīng)、皮膚問(wèn)題、腹瀉。

約40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌存在PIK3CA突變，導(dǎo)致內(nèi)分泌耐藥和治療進(jìn)展?；谝豁?xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)SOLAR-1的研究結(jié)果，AI治療后進(jìn)展的PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌，PI3K抑制劑Alpelisib聯(lián)合氟維司群較單用氟維司群中位PFS顯著延長(zhǎng)近1倍（11個(gè)月vs5.7個(gè)月）。SOLAR-1研究中，PIK3CA突變隊(duì)列中20例患者接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療，Alpelisib聯(lián)合組中位PFS為5.5個(gè)月，對(duì)照組僅為1.8個(gè)月。

BYLieve研究顯示，PIK3CA 突變HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI治療進(jìn)展后，Alpelisib聯(lián)合氟維司群將中位無(wú)進(jìn)展生存期翻倍，6個(gè)月無(wú)疾病進(jìn)展生存率為50.4%，研究達(dá)到主要終點(diǎn)。中位PFS為7.3個(gè)月，ORR為17.4%，臨床獲益率達(dá)45.5%。

2020NCCN指南對(duì)絕經(jīng)后內(nèi)分泌治療的二線推薦：一線耐藥后如果既往沒(méi)有使用過(guò)CDK4/6，二線方案優(yōu)先推薦氟維司群+CDK4/6抑制劑,對(duì)于PIK3CA突變的患者，可以采用Alpelisib+氟維司群。

2.

阿貝西利 (Abemaciclib)

【商品名】唯擇?

【生產(chǎn)商】禮來(lái)

【FDA獲批時(shí)間】2018年02月26日

【適應(yīng)癥】1、激素受體陽(yáng)性(HR )和HER2陰性(HER2-)的乳腺癌，并且是晚期或已經(jīng)轉(zhuǎn)移(擴(kuò)散到身體其他部位)。

2、與氟維司群一起用于乳腺癌激素治療后病情惡化的女性。

3、單獨(dú)使用于接受激素治療后病情惡化的女性和男性乳腺癌，以及之前因轉(zhuǎn)移性疾病而接受化療的乳腺癌患者。

4、它與芳香化酶抑制劑一起使用，作為絕經(jīng)后婦女乳腺癌的一線激素治療。

【使用方法】1、與氟維司群聯(lián)用的推薦劑量為150mg，口服，每天兩次。2、單藥用藥的推薦劑量為200mg，口服，每天兩次。

【不良反應(yīng)】最常見(jiàn)不良反應(yīng)(發(fā)生率≥20%)為腹瀉，中性細(xì)胞減少，惡心，腹痛，感染，疲乏，貧血，中性細(xì)胞減少，食欲減低，嘔吐，頭痛，和血小板減少。

阿貝西利能夠獲批，是因?yàn)闊o(wú)論一線還是二線，加入它都能顯著提高內(nèi)分泌治療的效果。

用于內(nèi)分泌敏感/未經(jīng)治的患者的時(shí)候，代號(hào)為MONARCH-3的國(guó)際臨床試驗(yàn)證實(shí)，使用阿貝西利+芳香化酶抑制劑的患者，腫瘤顯著縮小比例是49.7%，而單獨(dú)使用芳香化酶抑制劑，這個(gè)數(shù)字是37%。而患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期，更是從14.8個(gè)月，一下子提高到了28.2個(gè)月，幾乎翻了一倍。

用于內(nèi)分泌治療耐藥的患者效果也不錯(cuò)。在代號(hào)為MONARCH-2的大型對(duì)照研究中，阿貝西利+氟維司群的中位無(wú)進(jìn)展生存期是16.9月，中位總生存期是46.7月，而對(duì)照組的這個(gè)數(shù)據(jù)分別是9.3個(gè)月和37.3個(gè)月。提高總生存期，是判斷抗癌新藥價(jià)值的黃金標(biāo)準(zhǔn)。

3.

瑞博西利（Ribociclib）

【商品名】Kisqali

【生產(chǎn)商】Astex和諾華聯(lián)合開(kāi)發(fā)

【FDA批準(zhǔn)時(shí)間】2017年3月

【適應(yīng)癥】聯(lián)合一種芳香酶抑制劑作為初始內(nèi)分泌療法，治療絕經(jīng)后HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者。

【使用方法】推薦口服劑量為600毫克。連續(xù)21天每天一次，停止服用7天，28天為一個(gè)周期，可以單獨(dú)服用或與食物一起服用。

【不良反應(yīng)】中性粒細(xì)胞增多、惡心、疲勞、腹瀉、白細(xì)胞減少、脫發(fā)、嘔吐、便秘、頭痛、背痛。嚴(yán)重副作用，主要是骨髓抑制:中性粒細(xì)胞減少癥59.3%，白細(xì)胞減少癥21%，積極治療后可以改善。

MONALEESA-2是一項(xiàng)在HR+/HER2-（晚期乳腺癌）ABC絕經(jīng)后患者中比較一線（1L）瑞博西利（RIB）+來(lái)曲唑（LET）與安慰劑（PBO）+LET的隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)。研究者們將絕經(jīng)后HR+/HER2–晚期乳腺癌患者（668例）按照1:1比例隨機(jī)接受瑞博西利/安慰劑+來(lái)曲唑治療。

經(jīng)過(guò)80個(gè)月的中位隨訪，截至2021年6月10日，結(jié)果顯示：瑞博西利+來(lái)曲唑顯示出顯著的OS獲益。瑞博西利組與安慰劑組的中位總生存期分別為63.9個(gè)月vs 51.4個(gè)月，瑞博西利聯(lián)合來(lái)曲唑治療絕經(jīng)后HR+/HER2–晚期乳腺癌患者中位OS延長(zhǎng)超過(guò)12個(gè)月！且瑞博西利組的OS獲益隨生存期的延長(zhǎng)而增加。

4.

新型口服SERD類藥物

除此之外，還有新型口服SERD類藥物，說(shuō)到SERD藥物，目前市面上的代表藥物就是氟維司群，對(duì)于晚期激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者而言，這個(gè)藥品應(yīng)該并不陌生。氟維司群需每月肌肉注射給藥且需要低溫保存，這對(duì)于患者來(lái)說(shuō)多有不便。因此口服SERD新藥的開(kāi)發(fā)將為廣大患者帶來(lái)更具競(jìng)爭(zhēng)力的治療新選擇。

 

目前正在研發(fā)中的有羅氏的Giredestrant（GDC-9545）、禮來(lái)的LY3484356、阿斯利康的AZD9833、Radius公司得Elacestrant（艾拉司群）、賽諾菲SAR439859等。

研究顯示20%~25%的乳腺癌患者為HER2陽(yáng)性患者，由于HER2陽(yáng)性本身是預(yù)后不良的因素，疾病更容易進(jìn)展到晚期。隨著抗HER2診療策略的發(fā)展，多臨床決策點(diǎn)、多靶向藥物治療模式將為HER2+患者爭(zhēng)取最大化的治愈機(jī)會(huì)。隨著臨床研究的發(fā)展，針對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺也出現(xiàn)了很多新藥。

1.

DS-8201（又稱T-DXd）

【商品名】ENHERTU

【生產(chǎn)商】阿斯利康

【FDA批準(zhǔn)時(shí)間】2019年12月21日

【適應(yīng)癥】多線治療進(jìn)展的HER2陽(yáng)性的晚期乳腺癌

【使用方法】靜脈輸液， 5.4 mg/kg ，21天為一個(gè)周期，直至疾病進(jìn)展或不可耐受毒副反應(yīng)。

【不良反應(yīng)】中性粒細(xì)胞降低、白細(xì)胞降低、貧血、低鉀血癥、血小板減少、AST升高、食欲下降、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、蜂窩織炎、腹瀉等。

該獲批是基于DESTINY-Breast01的II期研究數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)納入的患者既往中位治療線數(shù)為6（2-27），其中100%都用過(guò)曲妥珠單抗和T-DM1，65.8%用過(guò)帕妥珠單抗，54.3%用過(guò)其他抗HER2靶向治療，48.9%用過(guò)激素治療，99.5%用過(guò)其他治療，屬于超級(jí)后線難治型。

結(jié)果顯示，共有184例患者接受5.4mg/kg的DS-8201，ICR確認(rèn)的ORR（客觀緩解率）達(dá)到了60.9%，其中有11例（6%）患者為完全緩解（CR）。DCR（疾病控制率）為97.3%，臨床獲益率為76.1%；中位DOR（緩解持續(xù)時(shí)間）為14.8個(gè)月；中位PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）為16.4個(gè)月；1年生存率預(yù)估為86%。在24例腦轉(zhuǎn)移患者中，中位PFS為18.1個(gè)月，說(shuō)明DS-8201治療腦轉(zhuǎn)移效果佳。

所以，在重度經(jīng)治的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中，DS-8201帶來(lái)了前所未有的新突破，療效驚人，并且獲益持久。 

2.

圖卡替尼（tucatinib）

【商品名】TUKYSA

【生產(chǎn)商】西雅圖基因技術(shù)公司(Seattle Genetics Inc.)

【FDA批準(zhǔn)時(shí)間】2020年4月17日

【適應(yīng)癥】用于聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱用于治療局部晚期無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的患者，包括腦轉(zhuǎn)移瘤患者，這些患者已分別或聯(lián)合接受至少三種先前的HER2指導(dǎo)藥物。

【使用方法】推薦的起始劑量是300mg，一天兩次?？诜o藥

【不良反應(yīng)】腹瀉、手足綜合癥、惡心、疲勞、嘔吐

HER2CLIMB研究是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)，共招募了15個(gè)國(guó)家的612例有或無(wú)基線腦轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者。

總?cè)巳旱难芯拷Y(jié)果顯示，圖卡替尼組顯著改善了患者的PFS和OS，使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34％，臨床效果可以稱為“非常顯著”。在總體人群中，有291例患者(48%)基線時(shí)存在腦轉(zhuǎn)移，對(duì)存在腦轉(zhuǎn)移人群進(jìn)行了進(jìn)一步亞組分析。研究分析結(jié)果表明，對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，無(wú)論是顱內(nèi)病灶還是外周病灶，圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱的治療方案均有顯著效果。 

總體而言， 曲妥珠單抗和卡培他濱中加入圖卡替尼，可在臨床上顯著降低患病或死亡風(fēng)險(xiǎn)，尤其是針對(duì)患有腦轉(zhuǎn)移的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

三陰性乳腺癌約占全部乳腺癌15%-20%左右。相比其他類型的乳腺癌，經(jīng)過(guò)大量的臨床觀察與相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌經(jīng)常存在治療方式局限，侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差等問(wèn)題，但醫(yī)學(xué)界也不允許它逍遙法外。近年來(lái)，學(xué)者們不斷研究攻克三陰乳腺癌的制勝法寶，也在不少治療領(lǐng)域取得不錯(cuò)的進(jìn)展與突破。

注射用戈沙托珠單抗

【商品名】Trodelvy

【生產(chǎn)商】云頂新藥

【FDA批準(zhǔn)時(shí)間】2021年4月8日

【適應(yīng)癥】用于治療接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)治療（其中至少一種為針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的治療）的不可切除的局部晚期或者轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）

【使用方法】在21天的治療周期的第1天和第8天，每周給予本藥1次。第一劑的劑量滴注時(shí)間超過(guò)3小時(shí)，若患者能很好的耐受第一劑，則以后的滴注時(shí)間可控制在1至2小時(shí)。

【不良反應(yīng)】中粒細(xì)胞減少、腹瀉。

Trodelvy將三陰乳癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了57％！在3期ASCENT驗(yàn)證性試驗(yàn)的臨床數(shù)據(jù)。ASCENT共納入了529例不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者，這些患者至少經(jīng)過(guò)2次先前的化療后復(fù)發(fā)，如果進(jìn)展在12個(gè)月內(nèi)發(fā)生，則其中1例可以接受新輔助治療或輔助治療。研究參與者以1：1的比例隨機(jī)分配，在21天周期的第1天和第8天（n=267）接受Trodelvy  10 mg / kg的靜脈輸注（n=267）或單藥標(biāo)準(zhǔn)化療（n=262）。

在今年的ASCO大會(huì)中，更新了其研究結(jié)果，在此前只接受過(guò)一種全身性治療的轉(zhuǎn)移性患者亞群中：SG將患者疾病或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低59%，PFS為5.7個(gè)月vs1.5個(gè)月；將患者的總生存期延長(zhǎng)到10.9個(gè)月，化療組為4.9個(gè)月；同時(shí)還觀察到SG表現(xiàn)出更高的ORR（30%vs3%）和CBR（42%vs6%）。

目前，戈沙妥珠單抗在中國(guó)的上市申請(qǐng)已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理，并被納入優(yōu)先審評(píng)品種。