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報(bào)告綜述
糖尿病是21世紀(jì)發(fā)展最快的健康問(wèn)題之一，我國(guó)是糖尿病患者 人數(shù)最多的國(guó)家；近年來(lái)，隨著降糖藥種類不斷推陳出新，全 球糖尿病藥物市場(chǎng)出現(xiàn)快速膨脹，市場(chǎng)格局日異月殊。不同降 糖藥的作用機(jī)制、優(yōu)劣勢(shì)和適用人群不盡相同，在很大程度上 決定了其生命周期。
我國(guó)糖尿病市場(chǎng)處于成長(zhǎng)期。由于DPP-4i、GLP-1RA和SGLT-2i 等藥物進(jìn)場(chǎng)較晚，疊加藥品集中采購(gòu)、醫(yī)保目錄談判等因素， 我國(guó)的降糖藥市場(chǎng)格局仍將面臨較大變化。隨著中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖 尿病學(xué)分會(huì)的《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020版）》和美國(guó)糖 尿病協(xié)會(huì)的《糖尿病診療路徑（2021版）》相繼推出，部分品種 降糖藥物的推薦等級(jí)出現(xiàn)變化，市場(chǎng)洗牌將進(jìn)一步加速，而國(guó) 產(chǎn)廠家也正在從單純的仿制跟隨逐漸向創(chuàng)新、原研過(guò)渡。大浪 淘沙，唯有能不斷提供兼具臨床使用效果、藥物可及性及可支 付性產(chǎn)品，契合市場(chǎng)和時(shí)代需求的企業(yè)，才將始終屹立潮頭。
報(bào)告摘要
1、糖尿病藥物市場(chǎng)概覽
1.1、糖尿病是21世紀(jì)發(fā)展最快的健康問(wèn)題之一
根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）數(shù)據(jù)顯示，2019年全球成人糖尿病患者人數(shù)已達(dá)4.63億（患病率9.3%），推測(cè)2030 年全球成人糖尿病患者人數(shù)將增至5.78億（+24.8%），2045年高達(dá)7億（+51.2%）。2019年全球糖尿病醫(yī)療支出約7600億美元。預(yù)計(jì)2030年用于糖尿病的醫(yī)療總支出將增至8250億美元，2045年增至 8450億美元。糖尿病負(fù)擔(dān)將逐步向發(fā)展中國(guó)家轉(zhuǎn)移，由低收入向中等收入轉(zhuǎn)變的國(guó)家和地區(qū)將面臨更高的患病率增長(zhǎng)。
我國(guó)是全球糖尿病第一大國(guó)。根據(jù)2015-2017年進(jìn)行的一項(xiàng)全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó) 成人糖尿病患病率由1980年的0.67%上升至11.2%，增長(zhǎng)16.7倍。2019年,IDF推算我國(guó)成 人糖尿病患者人數(shù)約為1.16億，位列世界第一。
我國(guó)糖尿病患者兼具診斷率、治療率雙偏低的特點(diǎn)。2013年全國(guó)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯 示，我國(guó)糖尿病患者對(duì)疾病的整體知曉率偏低，約38.6%，治療率為32.2%。2019年IDF數(shù) 據(jù)顯示，我國(guó)糖尿病患者診斷率約為44%，同期全球中～高等收入國(guó)家的診斷率在 47.4%～61.7%。
此外，我國(guó)糖尿病患者醫(yī)療支出較低。2019年我國(guó)糖尿病患者人均醫(yī)療支出為936美元， 同期美國(guó)糖尿病患者人均支出9505美元，為我國(guó)10倍以上。
隨著人口老齡化加劇、城市化進(jìn)程加快、國(guó)民健康需求及支付能力逐步提高，我國(guó)糖尿 病市場(chǎng)仍有巨大潛力。
1.2、糖尿病藥物治療臨床路徑
糖尿病的臨床診斷主要依據(jù)靜脈血漿血糖檢測(cè)結(jié)果，目前國(guó)際通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分類是WHO（1999年）標(biāo)準(zhǔn)，空腹血漿葡萄糖或75g口 服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）后的2小時(shí)血漿葡萄糖值可單獨(dú)用于流行病學(xué)調(diào)查或人群篩查。2011年WHO建議在條件具備的國(guó)家和地區(qū)采 用糖化血紅蛋白（HbA1c）診斷糖尿病，診斷切點(diǎn)為HbA1c≥6.5%，《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》更新了這一標(biāo)準(zhǔn)。總體來(lái)說(shuō)，典型的糖尿病癥狀+實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常（無(wú)癥狀者需改日復(fù)查）即可明確糖尿病的診斷。
確診糖尿病后，臨床醫(yī)師將根據(jù)病因?qū)W證據(jù)將糖尿病患者分為4大類，即1型糖尿病、2型糖尿病、特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病。
1 型糖尿病病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，其顯著的病理學(xué)和病理生理學(xué)特征是胰島β細(xì)胞數(shù)量顯著減少和消失所導(dǎo)致的胰島素分泌顯著下 降或缺失。2型糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制目前亦不明確，其顯著的病理生理學(xué)特征為胰島素調(diào)控葡萄糖代謝能力的下降（胰島素抵抗）伴隨胰島β細(xì)胞功能缺陷所導(dǎo)致的胰島素分泌減少（或相對(duì)減少）。特殊類型糖尿病 是病因?qū)W相對(duì)明確的糖尿?。ㄔ斠?jiàn)下表）。妊娠期糖尿病是指妊娠期間發(fā)生的不同程度的糖代謝異常，但血糖未達(dá)到顯性糖尿病的水平。2型糖尿病是臨床上最常見(jiàn)的類型，占總體糖尿病人群的90%以上。
1.3、糖尿病藥物市場(chǎng)格局
過(guò)去的十年中，全球糖尿病市場(chǎng)高速擴(kuò)張，其主要?jiǎng)恿?lái)自于層出不窮的降糖藥新品種推出。其中部分藥物具有全新的作用機(jī)制，例 如GLP-1RA、SGLT-2i；部分能夠改進(jìn)現(xiàn)有的品種的療效，如超速效/長(zhǎng)效胰島素等。
2009~2019年，全球糖尿病藥物市場(chǎng)年復(fù)合增長(zhǎng)率為15.2%，其中口服糖尿病藥物、胰島素(類似物)和GLP-1受體激動(dòng)劑（RA）的CAGR 分別為11.6%、14.7%和39.1%。2019年全球糖尿病藥物市場(chǎng)規(guī)模約509.8億美元。
我國(guó)糖尿病市場(chǎng)處于成長(zhǎng)期。2019年我國(guó)糖尿病藥物市場(chǎng)規(guī)模約為539.8億元。其中，胰島素占比46.3%，DPP-4、GLP-1和SGLT-2占比 分別為9.2%、2.2%和1.4%，其他傳統(tǒng)口服藥占比約為41.1%。由于DPP-4i、GLP-1RA和SGLT-2i等藥物進(jìn)場(chǎng)較晚，疊加藥品集中采購(gòu)、醫(yī) 保目錄談判等因素，我國(guó)的降糖藥市場(chǎng)格局仍將面臨較大變化。
2、臨床常見(jiàn)降糖藥物解讀
2.1、二甲雙胍——2型糖尿病藥物治療的基石
二甲雙胍通過(guò)減少肝糖輸出、增加肌肉糖攝取、改善外周胰島素抵抗等機(jī)制起到降糖作用，其降糖效果強(qiáng)，同時(shí)無(wú)低血糖等嚴(yán)重不良反應(yīng)。無(wú)論是中華醫(yī)學(xué) 會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)推出的《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020版）》，還是美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)發(fā)布的《糖尿病診療路徑（2021版）》，都將二甲雙胍推薦為2型糖尿 病的首選初始治療藥物，且一旦起始治療后，患者在能夠耐受且無(wú)禁忌癥的情況下應(yīng)始終保留二甲雙胍在其整體治療方案中。
因此作為基石類用藥被廣泛應(yīng)用于2型糖尿病患者中，是臨床上最常見(jiàn)的降糖藥品種。2019年,我國(guó)二甲雙胍市場(chǎng)規(guī)模超50億、制造廠商超160家，其中原研 藥仍占據(jù)市場(chǎng)主導(dǎo)地位，格華止（中美上海施貴寶）的公立醫(yī)院市占率約為47.45%。
市場(chǎng)基數(shù)龐大、廠家眾多、競(jìng)爭(zhēng)充分：2020年8月，二甲雙胍被納入第三批國(guó)家藥品集中采購(gòu)名單。
2.2、α糖苷酶抑制劑——曾經(jīng)的無(wú)冕之王
α糖苷酶抑制劑通過(guò)抑制碳水化合物吸收起到降糖作用，主要用于降低糖尿病患者餐后血 糖。由于不同人種的飲食結(jié)構(gòu)存在差異，α糖苷酶抑制劑的主要銷售對(duì)象為以碳水化合物 攝入為主的亞洲人群。以拜耳公司的拜唐蘋(píng)為例，2017年全球拜唐蘋(píng)銷售額為5.63億歐元， 主要來(lái)源于國(guó)內(nèi)及亞太地區(qū)市場(chǎng)，其中中國(guó)收入約40億元。2019年，我國(guó)α糖苷酶抑制劑市場(chǎng)規(guī)模超90億元。
常見(jiàn)的α糖苷酶抑制劑主要包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。
2.3、胰島素促泌劑——集采進(jìn)行時(shí)，市場(chǎng)面臨重塑
胰島素促泌劑的主要藥理作用是通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，增加體內(nèi)的胰島素水平而降低血糖。2019年我國(guó)胰島素促泌劑市場(chǎng) 約66.17億元，其中磺脲類藥物市場(chǎng)約44.55億元，格列奈類藥物市場(chǎng)約21.63億元。格列美脲、瑞格列奈和格列齊特是最主要的促泌 劑品種。
磺脲類降糖藥的發(fā)現(xiàn)源于上世紀(jì)50年代，是最早出現(xiàn)的胰島素促泌劑。由于磺脲類藥物會(huì)促進(jìn)內(nèi)源性胰島素的生成，因此存在一定的 低血糖風(fēng)險(xiǎn)，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者中。此外，長(zhǎng)期應(yīng)用磺脲類藥物后可能導(dǎo)致繼發(fā)性磺脲類藥物失效，主要原因?yàn)?胰島β細(xì)胞功能衰竭或胰島素抵抗難以緩解。第一代磺脲類藥物如甲磺丁脲、氯磺丙脲，由于副作用較強(qiáng)已逐步被淘汰；第二代包括 格列本脲、格列齊特、格列吡嗪和格列喹酮；第三代格列美脲兼具胰島素促泌與增敏功能，長(zhǎng)效且較少引起低血糖，為市場(chǎng)上最主流 的磺脲類藥物。
3、糖尿病藥物治療未來(lái)趨勢(shì)展望
3.1、老品種通過(guò)復(fù)方制劑延長(zhǎng)生命周期
由于原研藥的研發(fā)周期較長(zhǎng)、投入較大，因此品牌藥物在面臨專利到期或即將到期的壓力時(shí)，通常會(huì)采用復(fù)方制劑的開(kāi)發(fā)來(lái)延長(zhǎng)藥物的 生命周期，降低仿制藥帶來(lái)的市場(chǎng)沖擊。在糖尿病領(lǐng)域，這一趨勢(shì)更加明顯。英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示，初發(fā)糖尿病患者 治療3年后，50%的患者需進(jìn)行聯(lián)合治療；而治療9年后，聯(lián)合治療的患者比例達(dá)到75%。聯(lián)合治療是絕大部分糖尿病患者必不可少的治療 手段。
由于二甲雙胍是國(guó)內(nèi)外指南一致推薦的一線首選和全程用藥，其他各類口服降糖藥通常會(huì)首選與之形成復(fù)方制劑，以增加聯(lián)合使用的便捷性。以DPP-4抑制劑為例，其與二甲雙胍的聯(lián)用近年來(lái)逐漸成為臨床經(jīng)典配方，2019年捷諾達(dá)（西格列汀二甲雙胍片）的銷售額達(dá) 20.41億美元，位列全球降糖藥排名第九。也因此，后續(xù)的口服降糖藥復(fù)方制劑研發(fā)?？紤]將二甲雙胍和DPP-4i共同加入組合。而在針 劑方面，胰島素與GLP-1的組合將幫助每日注射劑型的GLP-1和基礎(chǔ)胰島素共同提升市場(chǎng)份額。
隨著降糖藥種類增多、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)逐漸加劇，復(fù)方制劑將逐步成為老品種藥物搶奪市場(chǎng)的重要手段。但需要注意的是，復(fù)方制劑中兩種藥 物的劑量比例固定，將限制醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況靈活調(diào)整不同藥物的計(jì)量。因此，具備大量臨床聯(lián)合用藥基礎(chǔ)、其成分劑量和比例 符合臨床最廣泛推薦的組合才將有機(jī)會(huì)成為經(jīng)典配方。
3.2、具有重要臟器保護(hù)功能將更受青睞
糖尿病治療的核心是延緩并發(fā)癥的發(fā)生。糖尿病的遠(yuǎn)期治療目標(biāo)是通過(guò)良好的代謝控制達(dá)到預(yù)防慢性并發(fā)癥、提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)壽命的目的。相較于血糖管理，并發(fā)癥的預(yù)防、延緩和控制才是糖尿病治療的重中之重。糖尿病的慢性并發(fā)癥包括大血管病變、微血管病變、周?chē)窠?jīng)病變及植物神經(jīng) 病變。
以大血管病變?yōu)槔悄虿〈笱懿∽冎饕奂靶?、腦等重要臟器血管，常見(jiàn)并發(fā)癥包括心肌梗死、腦卒中等。糖尿病是心、腦血管疾患的獨(dú)立危險(xiǎn)因 素。與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發(fā)生心、腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加2～4 倍。降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)始終是糖尿病綜合管理的核心策略。然而，單純依 靠嚴(yán)格的血糖控制對(duì)減少2型糖尿病患者發(fā)生心、腦血管事件作用有限，過(guò)度 嚴(yán)格的血糖控制及低血糖事件反而會(huì)對(duì)心腦血管帶來(lái)傷害。
因此，獨(dú)立于降糖效果之外,具有重要臟器保護(hù)效果的降糖藥將更受到臨床醫(yī)師的青睞。前文中我們介紹過(guò)GLP-1受 體激動(dòng)劑和SGLT-2在糖尿病患者心、腎合并癥以及減重上的優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)國(guó)內(nèi) 外指南也在反復(fù)強(qiáng)調(diào)這一點(diǎn)。隨著這兩 種藥物的適應(yīng)癥不斷拓寬，我們相信其 臨床推薦等級(jí)也將逐步提高，市場(chǎng)將會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)容。而需要注意的是，相關(guān)的 創(chuàng)新藥產(chǎn)品需在臨床研究中明確具有相 應(yīng)優(yōu)勢(shì)證據(jù)，才能真正受到市場(chǎng)認(rèn)可。
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