“死神”癌癥向來使人聞之色變，一直以來，人類都在探索擁有一種能在身體出現(xiàn)異常狀況之前就能檢測出癌癥的方法，現(xiàn)如今，一種通過抽血就能判斷你的身體是否潛伏著腫瘤、并且能定位出潛伏腫瘤位置的便捷檢測方法即將成為現(xiàn)實(shí)，而且它成本低廉，可能只需要花費(fèi)你 500美元。
圖丨雖然腫瘤 DNA在血液中的比例還不到0.1%，但科學(xué)家們?nèi)韵Ｍㄟ^這個(gè)微小的信號實(shí)現(xiàn)癌癥的非侵入性診斷。
1月 18日，約翰·霍普金斯大學(xué)坎莫爾癌癥研究中心(Johns Hopkins Kimmel Cancer Center)的腫瘤學(xué)家和轉(zhuǎn)化遺傳學(xué)部主任 Nickolas Papadopoulos領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在《科學(xué)》雜志上發(fā)布了一種基于ctDNA(循環(huán)腫瘤DNA)和蛋白質(zhì)生物標(biāo)記物組合分析的新型血液檢測方法。這種檢測方法能夠正確檢測出 8種最常見的癌癥，其中對于卵巢癌，其靈敏度達(dá)到了 98%。(靈敏度:正確檢測出癌癥的概率)
圖丨8種癌癥檢測的靈敏度(從左至右:卵巢癌，肝癌，胃癌，胰腺癌，食道癌，腸癌，肺癌和乳腺癌)
這種新型檢測方法將可能是液體活組織檢測技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的一大進(jìn)步，它僅憑你的血液樣本就能在你覺得身體不適之前、或者發(fā)現(xiàn)腫瘤瘤體之前檢測出癌癥。這其中的意義非常重大，因?yàn)樵缙诎┌Y在沒有擴(kuò)散之前一般都能被治愈。液體活檢技術(shù)也被《麻省理工科技評論》雜志評為“2015年度十大突破技術(shù)( Breakthrough Technologies 2015)”，上榜理由為“快速、簡便的癌癥血液檢測方法”。
這種新型檢測方法稱為“CancerSEEK”。在對 CancerSEEK進(jìn)行設(shè)計(jì)時(shí)，團(tuán)隊(duì)通過收益遞減原理確定 CancerSEEK檢測中使用的 DNA堿基最佳數(shù)量。之后，他們應(yīng)用由 JHU科學(xué)家開發(fā)的 Safe-Sequencing系統(tǒng)(Safe-SeqS)，從而能夠有效利用血漿中的少量 ctDNA。除此之外，他們還將從血漿中回收的總DNA分成多個(gè)等份進(jìn)行獨(dú)立測序，減少了每個(gè)測序孔中的DNA分子數(shù)量，但每個(gè)測序孔中突變分子的檢出比例得以增加，這就意味著樣本中的突變體更容易被發(fā)現(xiàn)。
以上是 CancerSEEK關(guān)于ctDNA的檢測部分，另一部分內(nèi)容則是蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物檢測。由于大多數(shù)早期腫瘤不釋放ctDNA，團(tuán)隊(duì)進(jìn)而研究了血漿樣本中的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物，他們發(fā)現(xiàn)，8種蛋白質(zhì)可在單一免疫分析平臺上區(qū)分癌癥患者與健康對照者。
※ 8種蛋白質(zhì):癌抗原125，癌胚抗原，癌抗原19-9，催乳素，肝細(xì)胞生長因子，骨橋蛋白，過氧化物酶和金屬蛋白酶1組織抑制劑。
最終，研究人員利用這種方法檢測了來自 1005人的血液樣本，這些人先前被診斷為患有存在于卵巢、肝臟、胃、胰腺、食管、結(jié)腸直腸、肺或乳腺等中的癌癥。研究人員的目的在于找到和上述 8種癌癥有關(guān)的蛋白質(zhì)，以及相關(guān)的 16種基因突變。
研究人員發(fā)現(xiàn)，這種新型檢測方法對卵巢癌診斷的效果最好，它在測試中識別出了 98%的卵巢癌病例，并且正確地識別出了三分之一的乳腺癌病例以及大約 70%的胰腺癌病例(胰腺癌現(xiàn)在可是非常難檢測出的)。最后，研究人員還對這種檢測方法的特異度進(jìn)行了測試。他們對 812名明顯健康的人進(jìn)行了這種檢測方法，其中只有 7人的結(jié)果為陽性?？梢娖涮禺惗冗€是非常高的。
圖丨CancerSEEK檢測
正如前面多提到，這種檢測方法還能判斷出癌癥所處身體的部位。這是因?yàn)椋芯咳藛T訓(xùn)練了一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法來找出血液樣本的信息與癌癥所處部位之間的關(guān)聯(lián)性。在測試中，這種算法的正確識別率達(dá)到 83%。
雖然這種新型檢測方法還沒有被投入商業(yè)使用，但是它將被用于對 5萬名處于退休年齡的、且沒有癌癥病史的女性進(jìn)行檢測。這其實(shí)是一項(xiàng)與 Geisinger Health System醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作的、投入 5千萬美元的、歷時(shí) 5年的研究項(xiàng)目的一部分。
“我們相信這種新型檢測方法以后將會被公眾所接受，”Nickolas Papadopoulos表示。“這種檢測方法對你沒有損傷，因?yàn)樗槍Φ氖悄愕难簶颖?。?/p>
圖丨約翰·霍普金斯大學(xué)坎莫爾癌癥研究中心腫瘤學(xué)家和轉(zhuǎn)化遺傳學(xué)部主任 Nickolas Papadopoulos
“我認(rèn)為，我們最終將能找到一種能在發(fā)現(xiàn)腫瘤瘤體、或者察覺身體異常之前就能檢測出癌癥的方法，”美國癌癥協(xié)會的副首席醫(yī)療官 Len Lichtenfeld評論道。不過，Lichtenfeld又提醒道，研究人員還得提高血液檢測方法的特異度，不然萬一錯(cuò)了的話，它就會給原本健康的人帶來心理陰影。
當(dāng)然，這項(xiàng)最新的研究成果也只是眾多正在研發(fā)的“液體活檢(liquid biopsies)”試驗(yàn)之一。所謂“液體活檢”，是一種利用血液、尿液等人體體液作為樣本來源檢測、獲取相關(guān)疾病信息的技術(shù)，作為體外診斷的一個(gè)分支，液體活檢的一個(gè)重要應(yīng)用方向就是癌癥檢測。
圖丨液體活檢簡要流程
不過，包括這一研究在內(nèi)的大多數(shù)已發(fā)表的研究都集中在測量和監(jiān)測晚期腫瘤階段。少數(shù)液體活檢甚至獲批用于輔助腫瘤與靶向藥物的匹配。但是，人們夢想研發(fā)一種簡便的血液試驗(yàn)，通過驗(yàn)血就能確切診斷出貌似健康的人們是否患有實(shí)體腫瘤。
循環(huán)癌癥生物標(biāo)志物(無論是質(zhì)量還是數(shù)量，循環(huán)腫瘤 DNA占血液的 0.1%以下)的稀缺性使得這一愿望已經(jīng)停滯了數(shù)十年。但現(xiàn)在，靈敏的化驗(yàn)和計(jì)算平臺正推動著生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)并用更好的方法來測量這些標(biāo)志物，從而吸引了一批資金充足的初創(chuàng)企業(yè)進(jìn)入該領(lǐng)域。
例如，2016年，全球最大的測序公司--Illumina拆分出一家名為 Grail的公司。這家公司的使命就是“在能被治愈的早期發(fā)現(xiàn)癌癥的蹤跡?！比ツ?，這一雄心勃勃的目標(biāo)得到了 12億美元的風(fēng)投資金支持，該計(jì)劃旨在資助大規(guī)模、基于人群的臨床研究，并優(yōu)化其靈敏的測序技術(shù)。之所以企業(yè)界現(xiàn)在這么看好液體活組織檢測技術(shù)，是因?yàn)檫@種技術(shù)不會像物理化學(xué)檢測方法那樣對被檢測者的身體有一定程度的損害。
Grail公司目前還沒有發(fā)布過任何實(shí)際的數(shù)據(jù)，其網(wǎng)站只為去年發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的評論打了廣告。而它在本領(lǐng)域的主要競爭對手，機(jī)器學(xué)習(xí)初創(chuàng)公司 Freenome也還沒有發(fā)布任何數(shù)據(jù)。
去年三月，安德森·霍洛維茨(Andreessen Horowitz)領(lǐng)導(dǎo)的這家僅僅成立了三年的公司獲得了 6500萬美元的首輪投資。Freenome的目光并不局限于腫瘤細(xì)胞留下的“遺傳碎屑”--它還能夠捕獲血液中的其它疾病特征，如免疫系統(tǒng)為響應(yīng)腫瘤微環(huán)境而做出的改變。
當(dāng)然，F(xiàn)reenome公司對這種測試究竟如何運(yùn)作諱莫如深。“底牌要最后再亮”。該投資公司的生物資產(chǎn)負(fù)責(zé)人、安德森的合伙人維吉·派德(Vijay Pande)表示:“發(fā)表文章表明你的注意力并不在創(chuàng)立公司上?！奔幢闳绱?，他確實(shí)希望，F(xiàn)reenome在第一次進(jìn)入市場之前，能夠在同行評議的期刊上發(fā)表文章。
但是，患病的可能是任何人。為了評估這些血液篩查的效果，成千上萬的患者都要接受檢查--然后研究人員還要等待他們中真的有一些人患上癌癥。這不僅是檢測其預(yù)知能力的唯一辦法，也是一個(gè)確定患者預(yù)后是否得到改善方法。目前，可用的非侵入性篩查測試(針對乳腺癌的乳房 X線照相術(shù)、針對前列腺癌的蛋白質(zhì)測量試驗(yàn))都有其自身局限性。誤診不僅讓患者在治療上浪費(fèi)了時(shí)間和金錢，還負(fù)擔(dān)了不必要的心理壓力。
達(dá)納法貝爾癌癥研究所(Dana-Farber Cancer Institute)胸部腫瘤學(xué)家、哈佛醫(yī)學(xué)院教授杰夫·奧克斯納德(Geoff Oxnard)說，液體活檢很可能會受到同樣的爭議。他經(jīng)常使用達(dá)納法貝爾研究所開發(fā)的單基因液體活檢技術(shù)來得出，哪些藥物是肺癌患者的最佳選擇。
但是，有一天，癌癥早期檢查會成為醫(yī)生常規(guī)檢查的一部分嗎?“不會的?！彼f?！拔艺J(rèn)為這些試驗(yàn)會幫助我們更好地了解一些病人的患癌風(fēng)險(xiǎn)，這些病人的家庭成員中已經(jīng)有人患有癌癥或者這些病人在掃描檢查中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了某種疾病。但我認(rèn)為我們不能把液體活檢看作診斷癌癥的靈丹妙藥。歸根結(jié)底，它也只是個(gè)捷徑而已。”
圖丨達(dá)納法貝爾癌癥研究所
不過，奧克斯納德指出，Papadopoulos的試驗(yàn)是向前邁出的重要一步。首先，要確定腫瘤發(fā)生的位置。這是液體活檢的一大局限。是的，你發(fā)現(xiàn)了癌癥，但接下來要做什么呢?腫瘤在哪里呢?大部分突變不會顯示位置信息。但是通過在其機(jī)器學(xué)習(xí)模型中測量 31種額外的蛋白質(zhì)，約翰·霍普金斯大學(xué)的研究小組在第一次嘗試時(shí)，就能夠正確識別 80%的大腸癌、胰腺癌和卵巢癌患者的癌變組織。
另外，要考慮成本。Papadopoulos估計(jì)，這個(gè)試驗(yàn)可能會被商業(yè)化，價(jià)格大概在 500美元左右，現(xiàn)有的篩查試驗(yàn)僅僅尋找單個(gè)基因，而依靠超深度測序的癌癥檢測方法則可能會提高現(xiàn)有篩查試驗(yàn)的成本。“這對其領(lǐng)域意義非凡，并且保證了這些分析可以在臨床上變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)?！奔s翰·霍普金斯大學(xué)的組織學(xué)家、Papadopoulos的同事維克多·威爾克斯庫(Victor Velculescu)說。他同樣研發(fā)液體活檢技術(shù)，但沒有參與《科學(xué)》雜志的研究。
圖丨約翰·霍普金斯大學(xué)的組織學(xué)家維克多·威爾克斯庫(Victor Velculescu)
自從把巴爾的摩變成了自己的液體活檢中心后，他們兩個(gè)就展開了圈地友誼賽。最近，兩位研究人員創(chuàng)立了自己的診斷公司來進(jìn)一步開發(fā)自己的早期檢測技術(shù)平臺。
本月早些時(shí)候，威爾克斯庫的私人基因組診斷公司--獲得制藥業(yè)巨頭百時(shí)美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb)的第二輪融資，其金額是 7500萬美元。這使得它的融資總額達(dá)到了 9900萬美元，可以與同領(lǐng)域中一些知名的同行相提并論，給市場競爭增添了更多變數(shù)。無論結(jié)果如何，病人都是最終的受益人。
“即使現(xiàn)在還有 50%的癌癥我們還沒有辦法篩選出來，但是仍然有 50%的病人在一期的時(shí)候就可以接受治療，這時(shí)候他們還有機(jī)會，”Papadopoulos說。“它并不一定很完美，但是仍然能救人性命?！?/strong>
