一、怎樣預(yù)防CKD患者發(fā)生繼發(fā)性甲旁亢？
繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（SHPT）是CKD患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，多種因素通過(guò)不同機(jī)制導(dǎo)致SHPT的發(fā)生或加重甚至發(fā)生多系統(tǒng)損害。因而，預(yù)防SHPT應(yīng)從多方面入手：
1、防止低鈣血癥: CKD患者可出現(xiàn)低鈣血癥，尤其是ESRD患者，而低鈣血癥可降低鈣敏感受體對(duì)PTH 分泌抑制的作用，從而促進(jìn)繼發(fā)性甲旁亢的發(fā)生，因此CKD早期就應(yīng)該監(jiān)測(cè)血鈣，并糾正低鈣血癥。伴發(fā)低蛋白血癥的腎病患者，應(yīng)該檢測(cè)游離鈣。可通過(guò)口服鈣制劑（碳酸鈣、醋酸鈣等）治療低鈣血癥。判定治療效果有賴于測(cè)定血清鈣和PTH,補(bǔ)鈣的同時(shí)可應(yīng)用骨化三醇作為輔助藥物。
2、防治高磷血癥:磷潴留在SHPT發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。充分控制血磷是有效治療和預(yù)防SHPT的關(guān)鍵?？刂蒲椎拇胧┌ǎ海?span>1）限制磷攝入：正常人每天攝入1～1.5g磷，K/DOQI指南推薦CKD5期患者每日磷的攝入在800-1000mg。在大多數(shù)食物中，磷與蛋白質(zhì)高度協(xié)同，限制磷攝入的同時(shí)也限制了蛋白質(zhì)的攝入，為避免蛋白質(zhì)能量不足性營(yíng)養(yǎng)不良應(yīng)避免過(guò)度限制磷攝入。CKD患者可以選擇磷蛋白比值較低的食物，如雞蛋清蛋白；同時(shí)應(yīng)限制含磷添加劑的攝入，如某些飲料、加工過(guò)的肉制品、速食食物、快餐、速溶食物、奶酪等。（2）充分透析：透析是尿毒癥患者清除磷的主要方式。有報(bào)道每周三次每次4小時(shí)的血液透析能清除磷約2.1-3.0g，而每日攝入800mg磷的患者，每周磷的總量為5.6g,由于磷從細(xì)胞內(nèi)釋放入血的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)慢于透析過(guò)程中磷的清除速度，因此，每周三次、每次四小時(shí)的常規(guī)血液透析對(duì)血清磷的清除遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠；可以通過(guò)增加透析頻率或延長(zhǎng)透析時(shí)間來(lái)增加磷的清除。在透析方式上，CAPD對(duì)血磷的清除優(yōu)于血透。（3）、磷結(jié)合劑的使用：?jiǎn)渭兺ㄟ^(guò)限制磷的攝入無(wú)法控制高磷血癥，可使用磷結(jié)合劑。目前臨床使用的磷結(jié)合劑有含鈣磷結(jié)合劑（碳酸鈣、醋酸鈣等）、非鈣磷結(jié)合劑（包括碳酸鑭、司維拉姆等）以及含鋁的磷結(jié)合劑。鋁鹽是有效的磷結(jié)合劑，但是，由于在慢性腎衰竭患者中容易發(fā)生鋁中毒，且鋁在組織中潴留能引起癡呆和骨軟化癥，因此僅限于短期使用。鈣鹽與食物同服能結(jié)合腸道的磷，有醋酸鈣和碳酸鈣，主要不良反應(yīng)是高鈣血癥。司維拉姆和碳酸鑭都能有效降磷而不含鈣，在防治血管鈣化上較含鈣磷結(jié)合劑有優(yōu)勢(shì)，但這兩類(lèi)藥物價(jià)格昂貴，限制了它們?cè)谂R床上的使用。
3、糾正酸中毒:慢性腎衰竭患者常伴有代謝性酸中毒，尤其是透析不充分的患者更加突出，酸中毒會(huì)使骨鈣動(dòng)員增加，骨組織溶解吸收作用加速，骨生成和骨礦化減少。代謝性酸中毒還可引起高磷血癥、低鈣血癥、影響維生素D的代謝，并可間接刺激甲狀旁腺細(xì)胞的增生而升高甲狀旁腺激素(PTH)，最終促進(jìn)轉(zhuǎn)移性鈣化。對(duì)于透析患者，充分透析可糾正酸中毒，可通過(guò)提高透析液碳酸氫鹽濃度（>38mmol/L）和口服碳酸氫鈉片（2-4g/d），以達(dá)到透析前血清碳酸氫根水平大于或等于22 mmol/L。非透析患者可口服碳酸氫鈉，碳酸鈣和大黃碳酸氫鈉也有糾正酸中毒的作用。
此外，定期的監(jiān)測(cè)血清學(xué)指標(biāo)，包括鈣、磷、iPTH以及25(OH)D，以及早進(jìn)行干預(yù)，也是非常重要的，尤其是針對(duì)CKD5D期的患者。
二、怎樣治療CKD患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)？
CKD患者SHPT的治療，應(yīng)先控制高磷血癥以及維持血鈣水平達(dá)標(biāo)，通過(guò)控制血磷和血鈣后，如果iPTH仍然沒(méi)有達(dá)到目標(biāo)值，則應(yīng)使用活性維生素D及其類(lèi)似物以及擬鈣劑等藥物治療。iPTH明顯升高且不能通過(guò)上述措施控制者，需要進(jìn)行甲狀旁腺手術(shù)治療。
1、控制高磷血癥，維持血鈣水平達(dá)標(biāo)
低鈣、高磷是CKD患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)病機(jī)制之一。高磷除了可直接刺激甲狀旁腺細(xì)胞增生和PTH分泌外還能通過(guò)增加PTHmRNA的穩(wěn)定性和促進(jìn)其信號(hào)傳導(dǎo)增加PTH的合成，同時(shí)持續(xù)的高血磷還會(huì)抑制腎臟1-a羥化酶的活性從而拮抗活性維生素D對(duì)PTH的抑制作用。因此充分控制高血磷十分重要。但臨床上經(jīng)常在未控制好血磷的情況下就匆匆使用活性維生素D，這樣不僅不能有效控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，還因?yàn)槭褂没钚跃S生素D后出現(xiàn)高磷、高鈣血癥加重使得繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)難以控制，因此，高磷血癥是透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)治療失敗的根本原因。所以我們認(rèn)為CKD患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)治療首先應(yīng)該控制高磷血癥，維持血鈣水平達(dá)標(biāo)。
2、合理使用活性維生素D及其類(lèi)似物
CKD患者，尤其是GFR<60ml/min·1.73m2的患者大都存在1, 25(OH) 2D3水平低下，所以易發(fā)生甲狀旁腺功能亢進(jìn)。1, 25(OH) 2D3通過(guò)維生素D受體(VDR)發(fā)生作用，在尿毒癥時(shí)維生素D受體的密度和結(jié)合力是降低的，維生素D受體的密度和結(jié)合力降低影響活1, 25( OH)2D3抑制PTH作用的發(fā)揮導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。所以，使用活性維生素D及其類(lèi)似物能夠控制PTH水平。但活性維生素D的使用會(huì)導(dǎo)致血鈣、血磷的增加，因此，使用活性維生素D及其類(lèi)似物治療應(yīng)該在患者的血鈣、血磷水平得以控制后，并且在使用之后也要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)血清鈣磷的水平。具體使用方法如下：骨化三醇：①對(duì)于CKD3-5期患者，初始劑量0.25-0.5ug/d；②對(duì)于維持性血液透析患者，小劑量從0.25-0.5ug/d開(kāi)始；大劑量沖擊可以給予4ug biw或2ug tiw使用，最大劑量最好不要超過(guò)7-8gu/w。帕立骨化醇：①每日一次給藥：iPTH輕度升高時(shí)，初始劑量1ug，每日一次：iPTH明顯升高時(shí)，初始劑量2ug，每日一次；②每周3次給藥：基礎(chǔ)iPTH中重度升高則初始劑量為4ug tiw；如基礎(chǔ)iPTH中重度升高則初始劑量為4ug tiw。
3、擬鈣劑的使用
擬鈣劑(calcimimetics)，也稱西那卡塞，能增進(jìn)CaR對(duì)細(xì)胞外鈣的敏感度, 從而在血清鈣低于正常水平時(shí)也能使受體活化，也就是說(shuō)，當(dāng)有擬鈣劑存在時(shí), CKD患者低水平內(nèi)源性鈣就能對(duì)PTH 的分泌產(chǎn)生抑制作用而達(dá)到治療SHPT 的目的。擬鈣劑能有效的降低血液透析繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者血漿PTH水平而不提高血清鈣或磷的濃度，這也得到一些研究結(jié)果的證實(shí)：例如2013年的一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示西那卡塞可作為SHPT安全有效的治療選擇。另外一項(xiàng)meta分析同樣顯示西那卡塞可有效降低iPTH、血鈣及血磷水平，同時(shí)不增加患者全因死亡率及心血管不良事件，但低鈣血癥的發(fā)生率較高。因此，在傳統(tǒng)治療方法無(wú)法控制iPTH在目標(biāo)范圍且無(wú)低鈣血癥時(shí)，建議選用擬鈣劑治療。多項(xiàng)研究也提示，西那卡塞聯(lián)合活性維生素D或其類(lèi)似物治療可增加CKD患者MBD生化指標(biāo)的達(dá)標(biāo)率，因此在無(wú)禁忌的條件下，二者可聯(lián)合使用。
4、甲狀旁腺切除術(shù)
當(dāng)藥物治療無(wú)效，主要指活性維生素D類(lèi)藥物治療抵抗，持續(xù)高磷或高鈣血癥、持續(xù)高iPTH，通常需要行甲狀旁腺切除術(shù)。其指征：
(1)甲狀旁腺切除指征：CKD3-5D期合并藥物治療無(wú)效的嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進(jìn)，建議行甲狀旁腺切除術(shù)。
(2)當(dāng)出現(xiàn)下列情況，建議擇期行甲狀旁腺切除術(shù)：
①iPTH持續(xù)大于800pg/ml（正常值16-62pg/ml）；
②藥物治療無(wú)效的持續(xù)高鈣和/或高磷血癥；
③具備至少一枚甲狀旁腺增大的影像學(xué)證據(jù)，如高頻彩色超聲顯示甲狀旁腺增大，直徑大于25px并且有豐富的血流；
④以往對(duì)活性維生素D及其類(lèi)似物藥物治療抵抗。
三、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者藥物治療有哪幾種？有哪些特點(diǎn)？
繼發(fā)性甲旁亢的治療是多方面的，應(yīng)先考慮糾正酸中毒、控制高磷血癥及維持正常血鈣水平，再考慮使用活性維生素D、維生素D類(lèi)似物以及擬鈣劑。根據(jù)作用機(jī)制不同，可以分為降磷藥物、維生素D以及擬鈣劑，不同藥物具有不同的特點(diǎn)。
1.降磷藥物：高磷是刺激PTH升高的重要因素，磷結(jié)合劑通過(guò)降低血磷來(lái)達(dá)到治療SHPT的效果，部分還可以通過(guò)鈣敏感受體減少PTH的分泌。目前使用的降磷藥物主要包括含鈣磷結(jié)合劑和非含鈣磷結(jié)合劑。1）含鈣磷結(jié)合劑主要包括：碳酸鈣、醋酸鈣等，是治療SHPT最常用藥物，具有補(bǔ)鈣、降磷和糾正酸中毒的作用，但有潛在地增加高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)，包括骨外鈣化和PTH抑制，同時(shí)有胃腸不適、便秘等消化道副作用。2）非含鈣磷結(jié)合劑：目前常用的非含鈣磷結(jié)合劑主要指碳酸司維拉姆及碳酸鑭。優(yōu)點(diǎn)：有效降磷、不增加高鈣風(fēng)險(xiǎn)、可改善酸堿平衡，相比含鈣磷結(jié)合劑有減輕血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。缺點(diǎn)是：藥物劑量大，難以保證服藥依從性，費(fèi)用高昂，有胃腸道副作用。此外，還有含鋁的磷結(jié)合劑，其特點(diǎn)是價(jià)格低廉、降磷效果肯定，但目前由于有鋁中毒風(fēng)險(xiǎn)已不推薦長(zhǎng)期應(yīng)用。
2.維生素D受體激動(dòng)劑：維生素D或類(lèi)似物通過(guò)作用于VDR減少PTH的合成達(dá)到治療SHPT的效果，藥物包括活性維生素D以及維生素D類(lèi)似物，是目前治療SHPT的最常見(jiàn)用藥。其特點(diǎn)是能糾正SHPT，并能降低患者死亡率、改善患者預(yù)后，部分藥物可以改善CKD患者維生素D缺乏。但是可增加高鈣血癥以及高磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)，維生素D類(lèi)似物具有相對(duì)較低的高鈣高磷血癥風(fēng)險(xiǎn)。
3.擬鈣劑：擬鈣劑可通過(guò)變構(gòu)激活甲狀旁腺細(xì)胞的鈣敏感受體，減少PTH的釋放。優(yōu)點(diǎn)：該類(lèi)藥物不會(huì)增加腸道對(duì)鈣、磷的吸收。在使用傳統(tǒng)治療方法（糾正低血鈣，控制高血磷以及使用骨化三醇及其類(lèi)似物治療）無(wú)法將iPTH控制在目標(biāo)范圍時(shí)，建議CKD 5D期患者可選擇性使用擬鈣劑。缺點(diǎn)是：可引起低鈣血癥，價(jià)格昂貴。
四、維生素D及類(lèi)似物有哪些？分別有什么特點(diǎn)？
根據(jù)來(lái)源和生物學(xué)活性，可以將維生素D及其類(lèi)似物分為三類(lèi)：天然維生素D、活性維生素D和維生素D類(lèi)似物。
天然維生素D包括通過(guò)飲食獲取和人體合成的維生素D2和維生素D3。其特點(diǎn)是：不直接發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的分子，在體內(nèi)需要經(jīng)過(guò)肝臟和腎臟兩次羥化過(guò)程，因此對(duì)于疾病狀態(tài)或維生素D嚴(yán)重缺乏的人群，不能起到快速有效地治療效果。
活性維生素D是一類(lèi)廣泛應(yīng)用于臨床的維生素D制劑，包括1,25(OH)2維生素D和1-α(OH)維生素D兩種?；钚跃S生素D被廣泛應(yīng)用于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）、骨質(zhì)疏松等治療。其中，1,25(OH)2維生素D被廣泛應(yīng)用于SHPT的沖擊治療。其特點(diǎn)是：具有較好的SHPT治療效果，但生物半衰期較短，沖擊治療時(shí)需要較大劑量的重復(fù)給藥。同時(shí)，藥物的器官選擇性較低，因此會(huì)促進(jìn)胃腸道對(duì)鈣、磷的吸收和腎臟的重吸收，從而升高血鈣、磷，產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。
維生素D類(lèi)似物，如帕立骨化醇、度骨化醇、馬沙骨化醇，是一類(lèi)合成的維生素D受體激動(dòng)劑，藥物半衰期長(zhǎng)，其特點(diǎn)是：可選擇性地作用于甲狀旁腺的維生素D受體（VDR），與胃腸道的VDR結(jié)合能力下降，降低促進(jìn)腸道鈣和磷吸收的副作用，從而降低高磷及高鈣血癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。如帕立骨化醇的臨床研究結(jié)果顯示帕立骨化醇治療組患者血磷沒(méi)有明顯改變，血鈣雖較前有明顯增高，但仍在正常范圍內(nèi)。（未完待續(xù)）
文章來(lái)自<CKD-MBD100個(gè)為什么>
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