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近年來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)正在進(jìn)行著一場顛覆西醫(yī)自身傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)觀念的革命性進(jìn)步，提出了“個性化醫(yī)療”（personalized medicine）的新概念。目前大多數(shù)的疾病治療手段，雖然是為一般病人所設(shè)計(jì)的，但其中仍有相當(dāng)一部分病人得不到正確的治療，其主要的根源就是沒有對疾病分析病因，而采取“一刀切”（one-size-fits-all）的治療方案。這種一刀切的萬全之策的傳統(tǒng)治療方法，在疾病預(yù)防、診斷和治療方法被證明是低效的、昂貴的，有時甚至有害的，且不適合目前的臨床試驗(yàn)研究。因此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的個性化醫(yī)療從以往對疾病一刀切的治療，到針對不同病人進(jìn)行精準(zhǔn)分析，找出更有效的對癥診療方案，冀以提高診療質(zhì)量，可以說是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個飛躍。（見圖1）

圖1  個性化醫(yī)療與現(xiàn)階段醫(yī)療的比較

個性化醫(yī)療更好地為病人的健康服務(wù)提供了新的機(jī)遇，同時也帶來了新的獨(dú)特的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出這樣的觀點(diǎn)，是基于西醫(yī)臨床長期以來的一刀切的治療方案，暴露出了不可容忍的弊端。當(dāng)在2003年人類基因組的完整測序完成后，開始了真正的個性化醫(yī)療實(shí)踐嘗試，美國加州大學(xué)圣地亞哥分校Schork NJ教授[1]在《自然》雜志發(fā)表的題為“個性化醫(yī)療：個體試驗(yàn)的時代”的文章上這樣說到，“每天有數(shù)百萬的人在服用西藥，而沒有對他們起到應(yīng)有幫助。在美國，排名前10位的最暢銷藥物，事實(shí)只對4%~25%的服用患者起到了作用。有些藥物，如常用的降膽固醇藥他汀類藥物（statins)，僅僅對2%人有效”（見圖2）。盡管他汀類藥物對許多高危患者的心血管疾病的初級和二級預(yù)防都是有益的，但副作用就是肌肉病癥和嚴(yán)重肝病。他汀類藥物在不同的病人中會產(chǎn)生不同的結(jié)果，因此利用個體化醫(yī)療技術(shù)，可以更好地選擇病人，更精確地最大化利益，同時降低風(fēng)險的負(fù)面影響。

圖2  非精準(zhǔn)醫(yī)療的療效[1]

許多人認(rèn)為“個性化醫(yī)療”和“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”（precision medicine）是一回事，它們之間有區(qū)別嗎？應(yīng)該說是有的，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)主要是以個人基因組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合蛋白質(zhì)組、代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息，為病人量身設(shè)計(jì)出最佳治療藥物和方案，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的一門定制醫(yī)療模式，所以精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是對“基因”下藥。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)開始時主要是針對癌癥患者的，因?yàn)榘┌Y患者幾乎每位都要做活檢，據(jù)此來判斷腫瘤的生物標(biāo)志物或基因組學(xué)，因此，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是更偏重于病人基因的靶向治療。

而個性化醫(yī)療是在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步的運(yùn)用發(fā)展，更加因人施治，即根據(jù)個體在分子學(xué)水平、生理狀態(tài)、所處環(huán)境、生活方式，甚至經(jīng)濟(jì)狀況等的微妙獨(dú)特的特征，來為他們的疾病提供適身合體的醫(yī)療干預(yù)，所以更加人性化[3]。個性化醫(yī)療運(yùn)用范圍更加廣泛，更富有挑戰(zhàn)性，最近個性化醫(yī)療概念已經(jīng)從癌癥治療運(yùn)用到了臨床各科疾?。ㄒ妶D3）。

圖3  個性化醫(yī)療的內(nèi)涵和范圍

現(xiàn)階段的衛(wèi)生保健體系正處于危機(jī)之中,因?yàn)槠鋬r格昂貴、被動、效率低下，而且主要集中在對晚期疾病的一刀切的治療方法上。個性化醫(yī)療帶來的好處是多方面的，顯而易見的，首先是將醫(yī)療的重點(diǎn)從治療轉(zhuǎn)向預(yù)防，由于診斷和治療的準(zhǔn)確性和預(yù)測性提高，一方面可以及早治療，另一方面可以減少不當(dāng)?shù)闹委?，減少不必要的不良反應(yīng)。其次可以提高患者對治療的依從性，提高療效，使患者更加了解自己的病況和樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。第三還可以減少不必要的及高風(fēng)險的侵入性檢測，降低醫(yī)療開支。因此，個性化醫(yī)療將對每位患者的各種數(shù)據(jù)歷史資料，建立一個更準(zhǔn)確診斷、及早干預(yù)、有效安全、經(jīng)濟(jì)價廉、及時預(yù)防，對人對癥的“量體裁衣”醫(yī)療體系（tailored therapies）。這是個性化醫(yī)療發(fā)展的方向和原動力。從以上的分析，我們可以看出，個性化醫(yī)療更富有生命力，更符合中醫(yī)辨證施治的思維模式，與中醫(yī)學(xué)有著非常相近的醫(yī)療框架和科學(xué)邏輯概念。

目前大家所熟悉的隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)（RCT）方法，自1948年首次被設(shè)計(jì)用于評估鏈霉素治療結(jié)核病的療效以來，一直被視為是判斷臨床干預(yù)效果的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”[3]。許多人認(rèn)為中醫(yī)針灸方藥效果不確定，甚至很大程度上懷疑中醫(yī)針灸療效，就是因?yàn)橹嗅t(yī)針灸方藥無法很好地進(jìn)行RCT的檢驗(yàn)。事實(shí)上，這些年來隨著個性化醫(yī)療的深入開展，科學(xué)家們也意識到了這種RCT檢驗(yàn)的缺點(diǎn)和弊端，多個個體單元研究使用相同的一刀切研究協(xié)議，忽略了個體和環(huán)境因素的差異，可能會減少主要中心研究相關(guān)效應(yīng)，盡管大多數(shù)的治療方法都是為普通病人設(shè)計(jì)的，但他們可能不會對所有人都有好處。并且隨著許多疾病生物標(biāo)記的發(fā)現(xiàn)，疾病分類更加細(xì)致，因此對于傳統(tǒng)的RCT來說，要達(dá)到足夠的樣本量就越來越不容易，利用傳統(tǒng)的RCT研究設(shè)計(jì)變得更加困難和不準(zhǔn)確。因此認(rèn)為臨床干預(yù)不能僅僅只依靠單一的黃金標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法來作判斷，而且這種傳統(tǒng)的RCT研究方法，對于新藥的研制從投入研究到完成審批往往長達(dá)7年以上，需要巨大的資源，包括大量的人力、基礎(chǔ)設(shè)施和財政資源[4]。近年來生物科技迅速發(fā)展，因此就迫切需要有效地能夠簡化新藥開發(fā)，節(jié)省開支及成本，并在分子生物學(xué)家、臨床醫(yī)師、患者之間找到一種新的平衡點(diǎn)。醫(yī)學(xué)研究者的目的在于研發(fā)新的試驗(yàn)方法，隨后而得出新的試驗(yàn)結(jié)論，更主要的是RCT忽略了醫(yī)療科研環(huán)境中的個性化特點(diǎn)[5]，這就迫切需要我們比較個性化和一刀切的策略之間的結(jié)果和安全性，不斷完善和提高臨床檢驗(yàn)方法準(zhǔn)確性和可靠性。事實(shí)上科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)在某些情況下，單臂觀察研究（single-arm observational studies）可以為個性化的方法提供必要的證據(jù)。美國癌癥研究學(xué)會（AACR）在2014年的癌癥進(jìn)展報告中，特別提出了創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)方法[6]。

“籃子試驗(yàn)”（basket Trial）本質(zhì)就是用一種藥物應(yīng)對不同部位的疾病，也就是中醫(yī)所說的“異病同治”（見圖4）。以往西醫(yī)是按傳統(tǒng)的腫瘤分類即按部位，如肺癌、胃癌、乳癌等，或形態(tài)病理學(xué)如腺癌、鱗癌等結(jié)果來進(jìn)行治療，但這種分類對治療的指導(dǎo)意義及藥物的適用人群都是有限的。而目前西醫(yī)為了更好地提高療效，把某種靶點(diǎn)明確的藥物比作一個籃子，將帶有相同靶基因的不同癌，給予針對性靶向治療藥物，因其相同的本質(zhì)而放入一個籃子中來進(jìn)行研究和治療，就是用一種藥物應(yīng)對不同的腫瘤，而不是僅按疾病的病種或者部位來劃分和治療。如間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因突變不但是非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動基因，也是其他惡性腫瘤包括肺癌、淋巴瘤、腎癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等的驅(qū)動基因，這意味著可以將帶有這種驅(qū)動基因的不同腫瘤歸為一類，放在一個籃子里使得都能用同一種藥物來進(jìn)行治療，大多數(shù)的籃子試驗(yàn)都是與組織形態(tài)學(xué)無關(guān)的。

圖4  籃子試驗(yàn)示意圖

如果按原來的RCT試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路，因?yàn)樵谀硞€特定解剖學(xué)位置且含有某個特定突變的腫瘤通常比較少見，收集齊足夠的患者數(shù)進(jìn)行大型臨床試驗(yàn)會變得很困難，而這時籃子實(shí)驗(yàn)就幫我們跨越了這個障礙。但是其缺點(diǎn)也不容忽視，因?yàn)榇蠖鄶?shù)的籃子試驗(yàn)都與組織形態(tài)學(xué)無關(guān)，要把不同的腫瘤類型相比較，涉及到數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計(jì)的問題，此外，臨床實(shí)驗(yàn)的入組人數(shù)較少，那么結(jié)果的置信區(qū)間就會變大，降低了研究的可應(yīng)用性，有時需要多重試驗(yàn)。還有就是，解剖學(xué)位置真的不用再考慮了嗎？當(dāng)然也不盡然。解剖學(xué)位置也是疾病治療和預(yù)后判斷上一個重要的參考因素，不能夠完全忽略。

“雨傘試驗(yàn)”（umbrella trial）本質(zhì)就是用某一部位的疾病根據(jù)其分類而采用不同的藥物來應(yīng)對，也就是中醫(yī)所說的“同病異治”（見圖5）?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)形象地把某一部位的疾病比作傘柄，而造成疾病的病因比作是傘骨，例如把肺癌比作傘柄，而具有不同的驅(qū)動基因，如KRAS、EGFR、ALK比作是傘骨，它們聚攏在同一把雨傘之下，這把大傘，就是將不同的靶點(diǎn)檢測在同一時間里完成，然后根據(jù)不同的靶基因，分配不同的精準(zhǔn)靶藥物。雨傘試驗(yàn)的最大優(yōu)勢，在于將非常少見的突變事件集中起來，變少見為“常見”事件，這無論對加速少見疾病的臨床試驗(yàn)還是對于某一個體獲得精準(zhǔn)治療的機(jī)會，都具有特別的意義。不再只考慮疾病的起源部位，只要找到突變靶點(diǎn)的病因，“治病求本” 就能用相應(yīng)的靶向藥治療。

圖5  雨傘試驗(yàn)示意圖

雨傘試驗(yàn)的缺點(diǎn)是相對于籃子試驗(yàn)來說，樣本的數(shù)量要求較大，而且試驗(yàn)的周期也較長，且對各種的治療條件也較敏感?？傊?，這些精準(zhǔn)靶向治療的科研方法，加速了藥物的開發(fā)和臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展，是革命性的創(chuàng)新，因?yàn)檫@兩項(xiàng)試驗(yàn)一旦開啟，可能不用幾年，只需要幾十例患者就能夠得到加速批準(zhǔn)，讓藥物上市。特別是癌癥患者將能更快地用上有效的治療藥物，而不會像過去那樣需要漫長的等待。

單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)（N-of-1 trial），顧名思義就是樣本數(shù)為1的個案研究，是針對單個患者或者一系列的單個患者所設(shè)計(jì)，采用自身前后對照，設(shè)置多輪試驗(yàn)期與對照期交替的前瞻性臨床隨機(jī)交叉對照試驗(yàn)（見圖6）。每位患者都希望能得到有效的治療方法和藥物，但是正如前面所說的那樣，目前的藥效基本上是從整體上考慮，而藥效的比例從4%到25%不等，解決這一問題的辦法就是要將每個人作為一個獨(dú)特的個體來研究，以便捷、精準(zhǔn)、高效地提高治愈率。N-of-1試驗(yàn)的焦點(diǎn)是為了鑒定何為個體的最理想的干預(yù)方法，而不是對大樣本人群的平均干預(yù)效果，例如傳統(tǒng)的RCT各期臨床研究,需要數(shù)千名患者隨機(jī)分組對照治療，而這種RCT研究一般不需要收集遺傳、環(huán)境、飲食和生活方式等因素的數(shù)據(jù)，把患者的個性因素排除在外，而得出的結(jié)論往往是不可靠和不準(zhǔn)確的，藥物的有效性也會明顯降低。N-of-1試驗(yàn)研究時，可以盡可能地收集患者個人的相關(guān)數(shù)據(jù)，患者和醫(yī)生對檢測藥物的雙盲，自身交叉對照，對同一患者2種或2種以上干預(yù)方法的不同階段進(jìn)行分析比較，即可設(shè)置藥物洗脫期（間隔期）與使用期進(jìn)行比較。

圖6  N-of-1試驗(yàn)示意圖

N-of-1試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)是基線控制要求較低，受試者依從度較好，評價效能較高，能提高優(yōu)化處方的效率，可能會成為比較有效性研究和以病人為中心的結(jié)果研究方法的重要組成部分?？蒒-of-1試驗(yàn)的缺點(diǎn)有時也會因?yàn)楦麟A段質(zhì)量管控不良，報告不佳或者缺乏一致性而可能會影響試驗(yàn)結(jié)果?？傊?，N-of-1試驗(yàn)通過對個人治療效果的直接估計(jì)，可以促進(jìn)精細(xì)分級的個性化診療，提高治療精度，提高患者的療效，降低成本。

以上介紹我們可以看出，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)這些所謂創(chuàng)新性的臨床試驗(yàn)方法，基本原理通常依賴于對真實(shí)世界數(shù)據(jù)的觀察性研究和回顧性分析，與中醫(yī)數(shù)千年來的臨床辨證診療體系如出一轍，即以人為本，重視個體的差異，提高療效為宗旨。那么如何將這些臨床試驗(yàn)方法結(jié)合中醫(yī)理論體系的特點(diǎn)，運(yùn)用到中醫(yī)針灸的科研中去，而使中醫(yī)針灸的療效得到主流醫(yī)學(xué)的認(rèn)可，這需要我們來再消化和吸收，摸索出適合中醫(yī)理論的科研方法，進(jìn)一步體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的特色，從而為建立個體化、動態(tài)化的中醫(yī)藥臨床療效評價模式，提供一種更新的途徑與方法理論。

個性化醫(yī)療時代已經(jīng)到來，已被運(yùn)用到了醫(yī)學(xué)的各個分支領(lǐng)域?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為目前正是處于一個前所未有的新轉(zhuǎn)折點(diǎn)。而這個新轉(zhuǎn)折點(diǎn)正在向著中醫(yī)的整體醫(yī)學(xué)和辨證論治的思維模式靠近，中醫(yī)和西醫(yī)要互相借鑒，取長補(bǔ)短，啟迪和開拓思路。個性化醫(yī)療新時代的到來，是現(xiàn)代醫(yī)療體系的一個有意義的起步和探索，中醫(yī)應(yīng)該如何面對，怎樣才能融入到這個新的醫(yī)學(xué)浪潮中去，我們還有許多的工作需要完成。

首先是中西醫(yī)要互通，在資訊發(fā)達(dá)的今天，由于文字語言及理論體系的隔閡，中西醫(yī)之間的溝通是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)在兩千多年前就意識到了個性化治療的重要性，在理論上，《黃帝內(nèi)經(jīng)》開始就確立了一套八綱辨證體系，以陰陽為總綱，通過表里、寒熱、虛實(shí)構(gòu)成了一個交叉立體的，人與自然相應(yīng)的三維網(wǎng)絡(luò)個性化診療體系；在診斷上，《傷寒論》更是一部外感熱病六經(jīng)辨證個性化治療的典范著作，《傷寒論》將發(fā)熱分為有汗和無汗，表和里，或半表半里，以及翕翕發(fā)熱、灼熱、煩熱、蒸蒸發(fā)熱、潮熱、往來寒熱、微熱、真熱假寒、假寒真熱等不同的發(fā)熱類型；在臨床上，張仲景的“承氣湯證”就是異病同治和同病異治的一個很典型的例證，因此，中醫(yī)學(xué)在數(shù)千年前就創(chuàng)立了如此細(xì)膩入微的個性化醫(yī)療體系是非常了不起的。遺憾的是，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在追溯個性化醫(yī)療歷史時，他們只了解到古代希波克拉底的4種體液說，即血液、黏液、黃膽汁、黑膽汁的診療方法。而對中醫(yī)學(xué)有著數(shù)千年歷史的個性化辨證理論體系卻了解甚少，這說明中醫(yī)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的“知名度”還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。這也來自于中醫(yī)本身缺乏自信心，許多人認(rèn)為中西醫(yī)結(jié)合互通，其結(jié)果就是中醫(yī)的理論將被西醫(yī)的理論所取代，就等同于放棄中醫(yī)理論而西醫(yī)化。可是從近年來現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展來看，恰恰相反，西醫(yī)的理論從哲學(xué)的高度，正在向中醫(yī)的整體觀和辨證觀的理論越來越靠近，因?yàn)橹嗅t(yī)的整體觀和辨證觀理論已經(jīng)經(jīng)過了數(shù)千年的臨床實(shí)踐的驗(yàn)證，有著非常扎實(shí)的臨床基礎(chǔ)。陰陽學(xué)說在分子生物醫(yī)學(xué)中的運(yùn)用就是一個很好見證[7]，正如哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Aikawa教授[8]在提到陰陽太極時指出的那樣：“古代的哲學(xué)家們早已知道了健康的本質(zhì)就是平衡，但其所代表的機(jī)理是復(fù)雜的，以至數(shù)千來，我們還一直在試圖回答著同樣的問題?！币舱?yàn)槿绱耍陙怼蹲匀弧贰犊茖W(xué)》《細(xì)胞》[9-11]的封面都相繼使用陰陽太極圖，來分析說明分子生物學(xué)的動態(tài)平衡機(jī)制，而且雜志都附上封面說明，強(qiáng)調(diào)說明人體內(nèi)陰陽平衡整體觀的重要性。

其次是中西醫(yī)要互補(bǔ)，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)正在盡力地彌補(bǔ)自己診療體系中整體觀和個性化的不足。中醫(yī)治病講究因人施治、因證處方。在診療過程中，通過理、法、方、藥的精準(zhǔn)應(yīng)用，使患者獲得精準(zhǔn)的個體化治療，“觀其脈證，知其所犯，隨證治之”。但中醫(yī)的診療體系仍然需要進(jìn)一步的細(xì)化和設(shè)計(jì)，讓八綱辨證的經(jīng)驗(yàn)“數(shù)據(jù)”化，讓“證型”更加“精準(zhǔn)”化，而不是永遠(yuǎn)停留在一個“模糊數(shù)學(xué)”概念里。上個世紀(jì)70年代，王琦教授提出了中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說的理論，逐步確立了中醫(yī)體質(zhì)理論體系，并提出了9種基本體質(zhì)類型在形體特征、生理特征、心理特征、病理反應(yīng)狀態(tài)、發(fā)病傾向等方面各有特點(diǎn)。有研究從系統(tǒng)生物學(xué)角度探究體質(zhì)形成及體病相關(guān)的微觀機(jī)理，為體質(zhì)分類與疾病相關(guān)理論提供生物學(xué)依據(jù)。每種體質(zhì)顯著富集的基因功能、相關(guān)疾病、表達(dá)位置等均有特異性，基因表達(dá)模式不同，導(dǎo)致體質(zhì)對疾病易感性及傾向性的差異[12-13]。因此中西醫(yī)結(jié)合并非是簡單地診脈與驗(yàn)血，中藥與西藥并用，而是需要在理論和實(shí)踐中真正地融合和細(xì)化，提高中醫(yī)辨證施治的精準(zhǔn)療效。

如今現(xiàn)代醫(yī)學(xué)為了發(fā)展個性化醫(yī)療，組成了創(chuàng)新者、企業(yè)家、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、醫(yī)療團(tuán)體、學(xué)術(shù)研究部門、高科技公司、利益團(tuán)體和政策制定者的團(tuán)隊(duì)，成立了個性化醫(yī)學(xué)聯(lián)盟（personalized medicine coalition, PMC），每年發(fā)表年度報告。因?yàn)閭€性化醫(yī)療仍處于初級階段，目前還沒有明確的指導(dǎo)綱要來評估，所以需要不斷完善總結(jié)提高。這種對于新學(xué)科的發(fā)展策略，是值得我們借鑒學(xué)習(xí)的，我們中醫(yī)界應(yīng)利用這個契機(jī)，真正打開門戶，組織海內(nèi)外各界人士獻(xiàn)計(jì)獻(xiàn)策，吸收現(xiàn)代科技發(fā)展新知識的同時，宣傳中醫(yī)的整體和辨證觀，使中醫(yī)更好地走出國門，真正融合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，中西醫(yī)互通、互補(bǔ)，讓中醫(yī)、西醫(yī)共同進(jìn)步發(fā)展。