編者按：HER2陽(yáng)性乳腺癌是一種侵襲性強(qiáng)和惡性程度高的疾病類型，利用小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）針對(duì)HER2的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)是一種非常合理的治療方法?！赌[瘤瞭望》邀請(qǐng)了中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院徐瑩瑩教授解讀小分子TKI在HER2陽(yáng)性乳腺癌治療體系中的地位和最新進(jìn)展。 一 新輔助治療應(yīng)用越來(lái)越廣泛，病理完全緩解率（pCR）是新輔助治療所追求的目標(biāo)嗎？在HER2陽(yáng)性乳腺癌的新輔助治療中，哪些人群需要進(jìn)行雙靶治療？ 徐瑩瑩教授 自上世紀(jì)70年代開(kāi)始，新輔助治療走過(guò)了四十余年歷程，近幾年的一系列臨床研究使其個(gè)體化篩選平臺(tái)的作用日漸清晰。pCR通常是新輔助研究的主要終點(diǎn)，是短期療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)，它與長(zhǎng)期生存的關(guān)系一直備受爭(zhēng)議。2014年的CTNeoBC研究以及2018年SABCS報(bào)道的27000例新輔助患者的Meta分析表明，pCR是三陰性及HER2陽(yáng)性乳腺癌遠(yuǎn)期生存獲益的標(biāo)志。所以，對(duì)于這種高侵襲性亞型，如何提高pCR率一直在探索之中。 HER2陽(yáng)性乳腺癌雙靶治療在新輔助階段的研究已經(jīng)取得了可喜的結(jié)果，無(wú)論是NeoSphere研究的曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)合，還是NeoALLTO研究的曲妥珠單抗與拉帕替尼聯(lián)合，都顯著提高了患者的pCR率，且獲得pCR患者的DFS明顯優(yōu)于未達(dá)pCR者。亞組分析顯示，無(wú)論是激素受體陰性還是陽(yáng)性的患者都能從雙靶治療中獲益，但陰性患者的DFS獲益更顯著。PAMELA研究是基于PAM50基因分型的雙靶向新輔助試驗(yàn)，其中HER2-E亞型的pCR率最高。通過(guò)PAM50本質(zhì)分型檢測(cè)，HER2-E亞型在ER+患者中僅占49%，而在ER-患者中高達(dá)85%。這也能解釋為什么激素受體陰性患者從雙靶治療中獲益更多。 二 對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性的高危HER2陽(yáng)性乳腺癌，輔助階段采取雙靶治療是目前的趨勢(shì)，您認(rèn)為，像吡咯替尼這類小分子TKI，在這一領(lǐng)域有哪些可以探索的方向？ 徐瑩瑩教授 吡咯替尼作為我國(guó)自主研發(fā)的1.1類新藥，在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌治療中表現(xiàn)不俗。在既往用或未用過(guò)曲妥珠單抗的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌II期臨床試驗(yàn)中，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，將客觀緩解率從57.1%提高至78.5%，PFS從7.0個(gè)月延長(zhǎng)至18.1個(gè)月。憑借此項(xiàng)研究結(jié)果吡咯替尼獲批上市，也改變了我國(guó)抗HER2治療的現(xiàn)狀。 APHINITY及ALTTO研究中激素受體陰性、腋結(jié)陽(yáng)性患者從雙靶治療中獲益顯著，這也將是HER2陽(yáng)性高?；颊叩妮o助治療趨勢(shì)。相較于拉帕替尼，吡咯替尼是一種不可逆的泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，與胞內(nèi)激酶區(qū)ATP位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，不可逆地抑制自身磷酸化，從而阻斷后續(xù)信號(hào)通路傳導(dǎo)，發(fā)揮更強(qiáng)效的殺傷作用，未來(lái)其在雙靶輔助治療中的作用值得探索。目前，我國(guó)學(xué)者也正在開(kāi)展吡咯替尼的新輔助治療研究，將進(jìn)一步挖掘其潛力。期待我國(guó)自主研發(fā)的新藥為更多患者帶去福音。 三 近年來(lái)諸多靶向藥物的上市，對(duì)于乳腺癌的個(gè)體化治療有什么樣的影響？ 徐瑩瑩教授 乳腺癌治療已經(jīng)邁入分子靶向時(shí)代。目前，對(duì)HER受體家族的靶向治療是研究最深入，也是應(yīng)用最廣泛的。曲妥珠單抗的問(wèn)世極大地改善了曾經(jīng)非常兇險(xiǎn)的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后，但仍有20%~30%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。后續(xù)抗HER2藥物的發(fā)展逐步為HER2陽(yáng)性患者帶去治愈的希望，比如曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)合的雙靶向輔助治療模式（APHINITY研究）；新輔助作為篩選平臺(tái)，抗體耦聯(lián)藥物輔助強(qiáng)化治療模式（KATHERINE研究）等。吡咯替尼等小分子藥物在晚期患者中表現(xiàn)出色，也期待其在早期患者治愈中的價(jià)值。 另外，內(nèi)分泌耐藥是激素受體陽(yáng)性乳腺癌面臨的難題。生長(zhǎng)因子受體通路活化、細(xì)胞周期蛋白激酶(CDK)信號(hào)通路活化和腫瘤微環(huán)境改變是繼發(fā)性耐藥的主要機(jī)制。CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑在BOLERO、MONARCH、MONALEESA等研究中凸顯實(shí)力，顯著提高了晚期患者的生存期，分子靶向藥物與內(nèi)分泌藥物聯(lián)合已成為晚期激素受體陽(yáng)性乳腺癌治療的主流。對(duì)于三陰性乳腺癌這類異質(zhì)性強(qiáng)的亞型，尋找有效治療靶點(diǎn)是關(guān)鍵。近年來(lái)，多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑、PD1/PD-L1抑制劑、雄激素受體（AR）抑制劑等靶向三陰性乳腺癌的研究也在如火如荼的進(jìn)行中，未來(lái)可期。 但靶向藥物的單藥有效率通常較低，靶向治療與傳統(tǒng)化療、放療、內(nèi)分泌治療的優(yōu)化聯(lián)合是值得探討的問(wèn)題。另外，腫瘤的增殖及侵襲轉(zhuǎn)移受多條通路調(diào)節(jié)，不同靶向藥物之間的聯(lián)合也將是未來(lái)的發(fā)展方向。 專家簡(jiǎn)介
徐瑩瑩教授
中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺外科
教授 博士生導(dǎo)師
中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)青委會(huì)副主任委員
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)青委會(huì)副主任委員
遼寧省抗癌協(xié)會(huì)臨床細(xì)胞學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員
遼寧省特聘教授
MD Anderson Cancer Center 訪問(wèn)學(xué)者
主持國(guó)家自然科學(xué)基金課題3項(xiàng)，省部級(jí)課題5項(xiàng)。榮獲省部級(jí)科技進(jìn)步獎(jiǎng)5項(xiàng)，第九屆遼寧青年科技獎(jiǎng)。2018年入選遼寧省百千萬(wàn)人才工程“百”層次。
（來(lái)源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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