去年，《Science》雜志報(bào)道三篇驚人的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，研究人員通過(guò)對(duì)接受過(guò)PD-1抑制劑治療的不同癌癥類(lèi)型的患者進(jìn)行大規(guī)模分析，證明了腸道微生物在免疫治療中確實(shí)起著決定性作用。近日，《Nature》雜志再次將腸道微生物推上熱點(diǎn)。坐實(shí)人體腸道共生微生物對(duì)癌癥免疫治療的重大影響，腸道微生物與免疫系統(tǒng)雙劍合璧為腫瘤免疫治療譜寫(xiě)了新藍(lán)圖。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，通過(guò)解除身體免疫系統(tǒng)的剎車(chē)機(jī)制”來(lái)發(fā)動(dòng)有效的腫瘤攻擊 - 是癌癥治療領(lǐng)域的重大突破。然而，這些治療并不適用于所有人，比如說(shuō)在黑色素瘤中的有效率僅為40%，在某些類(lèi)型的癌癥中，幾乎沒(méi)有響應(yīng)，并且通常伴有明顯的副作用。因此，目前研究的重點(diǎn)是了解免疫療法起作用或失敗的機(jī)制，以及如何改進(jìn)以達(dá)到期望的效果，使其真正成為癌癥的革命性治療。
Nature實(shí)錘：腸道微生物成為免疫治療最佳助力！
腸道是人體最大的免疫器官，聚集著70%的免疫淋巴細(xì)胞！因此如何調(diào)動(dòng)腸道的免疫功能可能對(duì)擊敗癌癥至關(guān)重要。
此前，已有大量的不同的研究表明，腸道微生物群可能會(huì)影響小鼠和人類(lèi)的抗腫瘤免疫力，但大家對(duì)其中的分子機(jī)制卻知之甚少。
近日，由桑福德·伯納姆·普雷比斯醫(yī)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的40多名科學(xué)家和三所醫(yī)院組成的研究團(tuán)隊(duì)在著名期刊《Nature Communications》上首次描述了腸道微生物影響免疫治療背后存在的具體分子機(jī)制，其中生物體內(nèi)的應(yīng)激反應(yīng)“未折疊蛋白反應(yīng)（UPR，一種維持蛋白質(zhì)健康的細(xì)胞信號(hào)通路。）”居然起到了關(guān)鍵作用！
這項(xiàng)研究不僅坐實(shí)了腸道微生物與免疫治療之間關(guān)系，還為免疫療法中患者的分層提供了有效的生物標(biāo)志物。我們一起來(lái)看看腸道微生物究竟蘊(yùn)藏了多少我們不知道的秘密吧！
首先，研究人員去除了小鼠體內(nèi)的（RNF5）基因，這種基因的作用是清除機(jī)體內(nèi)異常折疊或受損的蛋白質(zhì)，還能控制大名鼎鼎的干擾素刺激基因（STING）表達(dá)，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是沒(méi)有這種基因的小鼠可以明顯抑制注入體內(nèi)黑色素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。但前提是，小鼠具有完整的免疫系統(tǒng)和腸道微生物。
研究人員在這些小鼠的腸道微生物中提取了11種菌株，有趣的是，將這11種細(xì)菌菌株轉(zhuǎn)移到?jīng)]有腸道細(xì)菌（無(wú)菌）的小鼠中，竟也能誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答并減緩腫瘤生長(zhǎng)。并且，有免疫應(yīng)答的小鼠，體內(nèi)的未折疊蛋白水平顯著下降，因此，未來(lái)或可用未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）指導(dǎo)個(gè)體化免疫治療。
緊接著，研究人員探索了這種機(jī)制在人體中的有效性?？茖W(xué)家們從三組患有轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的人群中獲得了組織樣本，這些人隨后接受了檢查點(diǎn)抑制劑治療，長(zhǎng)期追蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)較好的患者生存期明顯長(zhǎng)于對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)較差的患者。實(shí)際上，UPR組分（sXBP1，ATF4和BiP）的表達(dá)降低與對(duì)治療的反應(yīng)性相關(guān)，這表明，對(duì)于應(yīng)該接受免疫檢查點(diǎn)治療的患者的來(lái)說(shuō)，存在潛在的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。
結(jié)語(yǔ)
這次的研究有助于調(diào)節(jié)宿主微生物群和抗腫瘤免疫的宿主基因/途徑的鑒定，并且對(duì)于開(kāi)發(fā)先進(jìn)的治療策略是必不可少的。
一方面，研究結(jié)果著實(shí)重磅，指導(dǎo)意義確實(shí)重大，不僅讓我們對(duì)腸道微生物有了更加顛覆的認(rèn)識(shí)，坐實(shí)人體共生微生物對(duì)癌癥免疫治療的重大影響，而且有望將腫瘤免疫治療再上一個(gè)臺(tái)階（據(jù)說(shuō)有科學(xué)家正在研究可以增強(qiáng)腫瘤免疫治療效果的“便便膠囊”，比如，可能會(huì)富集在黑素瘤患者腸道中使用的可能的益生菌。）。
我們期待更多研究來(lái)證實(shí)如何在自身免疫和抗腫瘤免疫之間取得平衡，這可能有助于更多人們從這些非凡的療法中受益。
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