二甲雙胍
目前臨床上使用的雙胍類藥物主要是鹽酸二甲雙胍。雙胍類藥物的主要藥理作用是通過(guò)減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。許多國(guó)家和國(guó)際組織制定的糖尿病診治指南中推薦二甲雙胍作為 2 型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥。對(duì)臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，二甲雙胍可以使 HbAlc 下降1.0%~1.5%，并可減輕體重。二甲雙胍的療效與體重?zé)o關(guān)。
UKPDS 研究結(jié)果證明，二甲雙胍還可減少肥胖的 2 型糖尿病患者心血管事件和死亡。在我國(guó)伴冠心病的2型糖尿病患者中開(kāi)展的針對(duì)二甲雙胍與磺脲類藥物對(duì)再發(fā)心血管事件影響的臨床隨機(jī)分組對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，二甲雙胍的治療與主要心血管事件的顯著下降相關(guān)單獨(dú)使用二甲雙胍不導(dǎo)致低血糖，但二甲雙胍與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合使用時(shí)可增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
二甲雙胍的主要副作用為胃腸道反應(yīng)。從小劑量開(kāi)始并逐漸加量是減少其不良反應(yīng)的有效方法。二甲雙胍的療效不受體重的影響。雙胍類藥物與乳酸性酸中毒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系尚不確定。雙胍類藥物禁用于腎功能不全 [血肌酐水平男性>132.6μmol/L（1.5mg/dl），女性>123.8μmol/L（1.4mg/dl）或GFR<45ml/min]、肝功能不全、嚴(yán)重感染、缺氧或接受大手術(shù)的患者。在造影檢查使用碘化造影劑時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍。
磺脲類藥物
磺脲類藥物屬于胰島素促泌劑，主要藥理作用是通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，增加體內(nèi)的胰島素水平而降低血糖。臨床試驗(yàn)顯示，磺脲類藥物可使 HbAlc 降低1.0%~1.5%，是目前許多國(guó)家和國(guó)際組織制定的糖尿病診治指南中推薦的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用藥。
前瞻性、隨機(jī)分組的臨床研究結(jié)果顯示，磺脲類藥物的使用與糖尿病微血管病變和大血管病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)。目前在我國(guó)上市的磺脲類藥物主要為格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪和格列喹酮?；请孱愃幬锶绻褂貌划?dāng)可導(dǎo)致低血糖，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者；磺脲類藥物還可導(dǎo)致體重增加。有腎功能輕度不全的患者，宜選擇格列喹酮。
患者依從性差時(shí)，建議每天只需服用1 次的磺脲類藥物。消渴丸是含有格列本脲和多種中藥成分的固定劑量復(fù)方制劑。消渴丸的降糖效果與格列本脲相當(dāng)。與格列本脲相比，消渴丸低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)低，改善糖尿病相關(guān)中醫(yī)癥候的效果更顯著。
TZDs
TZDs 主要通過(guò)增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素作用的敏感性而降低血糖。目前在我國(guó)上市的TZDs主要有羅格列酮和吡格列酮。臨床試驗(yàn)顯示，TZDs可使HbA1c 下降 1.0%~1.5%。
TZDs 單獨(dú)使用時(shí)不導(dǎo)致低血糖，但與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合使用時(shí)可增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。體重增加和水腫是 TZDs 的常見(jiàn)副作用，這些副作用在與胰島素聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)更加明顯。TZDs 的使用與骨折和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。有心力衰竭 [紐約心臟學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)以上}、活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限 2.5 倍及嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和有骨折病史的患者應(yīng)禁用本類藥物。
格列奈類藥物
為非磺脲類胰島素促泌劑，我國(guó)上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。本類藥物主要通過(guò)刺激胰島素的早時(shí)相分泌而降低餐后血糖，可將 HbAlc 降低0.5%~1.5%。此類藥物需在餐前即刻服用，可單獨(dú)使用或與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用（磺脲類除外）。對(duì)在中國(guó) 2 型糖尿病人群中開(kāi)展的臨床研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，在降低 HbAlc 方面瑞格列奈優(yōu)于安慰劑及磺脲類藥物，與α- 糖苷酶抑制劑、那格列奈、二甲雙胍、TZDs 相當(dāng)。
對(duì)在包括中國(guó)人在內(nèi)的亞洲2型糖尿病人群中開(kāi)展的臨床研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，在降低HbAlc方面那格列奈的效果優(yōu)于α-糖苷酶抑制劑，與磺脲類藥物相當(dāng)，與瑞格列奈和米格列奈相當(dāng)。在我國(guó)新診斷的2型糖尿病人群中，瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合治療較單用瑞格列奈可更顯著地降低HbAlc，但低血糖的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。
格列奈類藥物的常見(jiàn)副作用是低血糖和體重增加，但低血糖的風(fēng)險(xiǎn)和程度較磺脲類藥物輕。格列奈類藥物可以在腎功能不全的患者中使用。
α- 糖苷酶抑制劑
α- 糖苷酶抑制劑通過(guò)抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖。適用于以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者。國(guó)內(nèi)上市的α- 糖苷酶抑制劑有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。包括中國(guó)人在內(nèi)的 2 型糖尿病人群中開(kāi)展的臨床研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示α- 糖苷酶抑制劑可以使HbA1c降低 0.50%，并能使體重下降。
在中國(guó)人 2 型糖尿病人群開(kāi)展的臨床研究結(jié)果顯示每天服用300mg阿卡波糖的降糖療效與每天服用1500mg 二甲雙胍的療效相當(dāng)。α-糖苷酶抑制劑可與雙胍類、磺脲類、TZDs 或胰島素合用。
α- 糖苷酶抑制劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)如腹脹、排氣等。從小劑量開(kāi)始，逐漸加量是減少不良反應(yīng)的有效方法。單獨(dú)服用本類藥物通常不會(huì)發(fā)生低血糖，并可減少餐前反應(yīng)性低血糖的風(fēng)險(xiǎn)；在老年患者中使用無(wú)需調(diào)整服藥的劑量和次數(shù)，亦不增加低血糖發(fā)生，且耐受性良好。合用α- 糖苷酶抑制劑的患者如果出現(xiàn)低血糖，治療時(shí)需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖的效果差。
DPP-4 抑制劑
DPP-4 抑制劑通過(guò)抑制 DPP-4 而減少GLP-1 在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性GLP-1 的水平升高。GLP-1 以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。目前在國(guó)內(nèi)上市的DPP-4抑制劑有西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。我國(guó)2型糖尿病患者的臨床試驗(yàn)顯示西格列汀可降低HbAlc0.70%~0.90%，沙格列汀可降低HbA1c0.40%~0.50%，維格列汀可降低HbA1c0.50%，在對(duì)比研究中維格列汀與阿卡波糖的降低HbAlc 的作用相似，利格列汀可降低HbAlc0.68%，阿格列汀可降低HbAlc0.57%~0.68%。
需要特別注意的是，DPP-4抑制劑降低 HbAlc 程度與基線 HbAlc 水平有一定的關(guān)系，即基線 HbAlc 水平高的降得多一些。單獨(dú)使用 DPP-4 抑制劑不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。DPP-4 抑制劑對(duì)體重的作用為中性或增加。沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病變、胰腺炎及胰腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在有腎功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和維格列汀時(shí)，應(yīng)注意按照藥物說(shuō)明書(shū)來(lái)減少藥物劑量。在有肝、腎功能不全的患者中使用時(shí)利格列汀不需要調(diào)整劑量。
GLP-1 受體激動(dòng)劑
GLP-1 受體激動(dòng)劑通過(guò)激動(dòng) GLP-1 受體而發(fā)揮降低血糖的作用。GLP-1受體激動(dòng)劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延緩胃排空，通過(guò)中樞性的食欲抑制來(lái)減少進(jìn)食量。目前國(guó)內(nèi)上市的 GLP-1 受體激動(dòng)劑為艾塞那肽和利拉魯肽，均需皮下注射。GLP-1 受體激動(dòng)劑可有效降低血糖，并有顯著降低體重和改善甘油三酯、血壓和體重的作用。單獨(dú)使用 GLP-1 受體激動(dòng)劑不明顯增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
包括我國(guó) 2 型糖尿病患者在內(nèi)的臨床試驗(yàn)顯示利拉魯肽降低HbAlc的作用與格列美脲相似，體重下降1.8~2.4kg，收縮壓下降約3mmHg；艾塞那肽可以使HbAlc 降低 0.8%，體重下降 1.6~3.6kg。GLP-1受體激動(dòng)劑可以單獨(dú)使用或與其他口服降糖藥聯(lián)合使用。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑在一種口服降糖藥（二甲雙胍、磺脲類）治療失效后加用時(shí)療效優(yōu)于活性對(duì)照藥物。GLP-1 受體激動(dòng)劑的常見(jiàn)副作用為胃腸道癥狀（如惡心、嘔吐等），主要見(jiàn)于初始治療時(shí)，副作用可隨治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸減輕。
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