作者：公子墨
來源：醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道
在用于治療糖尿病的口服降糖藥物之中，二甲雙胍可謂“獨(dú)占鰲頭”：它是被所有臨床指南推薦為治療2型糖尿病的一種一線口服降糖藥。二甲雙胍是否真的有這么“神”？我們不妨先從二甲雙胍的“發(fā)家史”談起——
Part One：二甲雙胍的歷史
中世紀(jì)，人們發(fā)現(xiàn)山羊豆（法國(guó)紫丁香）這種富含胍類成分的植物可用來緩解糖尿病患者多尿的癥狀并用來減少尿糖；
1957年，二甲雙胍首次應(yīng)用于臨床；
1978年，苯乙雙胍因?yàn)榕c乳酸酸中毒相關(guān)撤離美國(guó)市場(chǎng)，只有二甲雙胍因其安全性仍在臨床中使用；
1995年，二甲雙胍被美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)用于治療2型糖尿?。═2DM）；
2005年，IDF指南進(jìn)一步明確指出二甲雙胍是2型糖尿病藥物治療的基石；
2006年，ADA/EASD共識(shí)推薦二甲雙胍作為T2DM唯一的一線治療藥物。
Part Two：二甲雙胍的現(xiàn)狀
1、用藥知識(shí)
①雙胍類屬于胰島素增敏劑的范疇，主要擁有改善胰島素敏感性、減少肝葡萄糖的生成、抑制葡萄糖在腸道的吸收、輕度改善外周組織對(duì)葡萄糖的利用等多種功能；
②改善胰島素敏感性的機(jī)制是通過抑制在2型糖尿病患者機(jī)體中過度表達(dá)的漿細(xì)胞膜糖蛋白1（PC-1）緩解胰島素抵抗；
③二甲雙胍的適應(yīng)證為經(jīng)單純飲食治療和體育鍛煉不能滿意控制血糖的2型糖尿病患者，對(duì)于肥胖患者的療效更加顯著。
2、臨床用藥經(jīng)驗(yàn)
①二甲雙胍是被所有臨床指南推薦的糖尿病一線治療藥物。就筆者的經(jīng)驗(yàn)而言，針對(duì)新發(fā)現(xiàn)的2型糖尿病患者，其各項(xiàng)檢查表明患者尚未伴隨明顯的并發(fā)癥，但在患者通過飲食、運(yùn)動(dòng)不能滿意控制血糖的情況下，會(huì)開始二甲雙胍的治療：餐時(shí)服用，小劑量開始，初始劑量為500mg/d，每日一次。通過監(jiān)測(cè)血糖情況，每1~3周增加500mg，2~3次/d。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)研究表明，最有效的治療劑量為2000mg/d。
②但在臨床實(shí)踐中，由于患者就診時(shí)往往已發(fā)生并發(fā)癥，累及如視網(wǎng)膜、心血管、腎臟等臟器，在臨床用藥的選擇中，我們會(huì)參考相關(guān)指南?！抖纂p胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)》指出，二甲雙胍具有心血管保護(hù)作用，是目前唯一被糖尿病指南推薦為有明確心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。二甲雙胍的長(zhǎng)期治療與新診斷的2型糖尿病患者及已經(jīng)發(fā)生了心血管疾病的2型糖尿病患者的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降顯著相關(guān)(Ⅰ級(jí))。
③總結(jié)筆者經(jīng)驗(yàn)并參考《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》得出結(jié)論：由于二甲雙胍可增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，故不應(yīng)在腎功能不全、任何形式的酸中毒、充血性心力衰竭、肝病及嚴(yán)重缺氧的患者中使用。
PS：
A 至于腎功能不全的患者，F(xiàn)DA一直對(duì)二甲雙胍保持警告；
B 筆者接診過使用二甲雙胍治療糖尿病的患者，患者自訴由于平素未規(guī)律服藥、檢測(cè)血糖、按時(shí)隨診等原因，入院時(shí)發(fā)生酮癥酸中毒，因此改用胰島素治療并停用二甲雙胍。筆者的經(jīng)驗(yàn)是：有必要查患者尿酮體，為酮癥酸中毒前期提供診斷供依據(jù)。
④男性血清肌酐水平≥1.5mg/dl（132μmol/L）或女性≥1.4mg/dl（124μmol/L）的患者禁用。
Part Three：對(duì)于二甲雙胍的新思考
1、知識(shí)梳理
1）概念梳理
①血清肌酐（Cr）：一般認(rèn)為是內(nèi)生血肌酐。內(nèi)生肌酐是人體肌肉代謝的產(chǎn)物，在肌肉中，肌酸主要通過不可逆的非酶脫水反應(yīng)緩慢形成肌酐，再釋放到血液中，隨尿排泄。Cr的正常值為男：54～106μmol/L、女：44～97μmol/L。Cr的臨床意義是評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過功能、鑒別腎前性和腎實(shí)質(zhì)性少尿。
②GFR估算值（eGFR）公式：eGFR=175×[肌酐（mg/dl）]-1.234×[年齡(歲)]-0.179×性別（男性=1，女性=0.79）。
2、事件回放：
FDA近期發(fā)布的一篇題為FDA:Metformin Safe for Some Patients With Renal Problems的文章稱，從發(fā)表在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中的研究回顧可知，二甲雙胍可以安全地應(yīng)用于臨床腎功能輕度損害及部分中度損害的患者，我們需要改變二甲雙胍標(biāo)記以反映這一新的信息，并提供藥物具體的使用建議。同時(shí)，也建議把腎功能作為用于確定患者是否可以接受二甲雙胍治療的指標(biāo)之一。
3、文章觀點(diǎn)總結(jié)：
①在開始二甲雙胍治療時(shí)，獲得患者的eGFR；
②eGFR低于30（min·1.73m2）時(shí)是應(yīng)用二甲雙胍的禁忌證；
③eGFR在30-45（min·1.73m2）時(shí)不推薦使用二甲雙胍；
④腎功能損害在老年人群中發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)更高，患者腎功能的評(píng)估應(yīng)更加頻繁；
⑤具有肝病史、酗酒史或存在心臟衰竭的患者應(yīng)重新評(píng)估eGFR，當(dāng)患者的腎功能穩(wěn)定后再重新啟動(dòng)二甲雙胍治療。
4、新思考：
1994年，F(xiàn)DA給二甲雙胍打上的標(biāo)簽確定了其腎臟禁忌證的血清肌酐臨界值為≥1.4mg/dL（女性）和≥1.5mg/dL（男性），并以此血清肌酐臨界值作為使用二甲雙胍的評(píng)判指標(biāo)。但筆者認(rèn)為，因eGFR的影響因素除血清肌酐外，還包含了性別、年齡、身高和體重等諸多因素，在某種程度上，以此用于評(píng)價(jià)不同國(guó)家、種族的人群似乎更加合理，就比如中國(guó)研究者2012年發(fā)表在《糖尿病護(hù)理》（Diabetes Care）雜志上的一項(xiàng)研究（SPREAD-DIMCAD）。該研究旨在比較二甲雙胍和格列吡嗪對(duì)2型糖尿病伴冠狀動(dòng)脈疾病患者心血管結(jié)局的影響，結(jié)果顯示，與格列吡嗪組相比，二甲雙胍組患者心血管事件再次發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著下降，為二甲雙胍對(duì)中國(guó)人群具有心血管保護(hù)作用的理論提供了證據(jù)支持。因此，對(duì)于不同國(guó)別的人群，我們需要更多的研究證據(jù)用以支持目前的結(jié)論。相應(yīng)的，eGFR 涉及到了種族系數(shù)，譬如我國(guó)北京市人群的eGFR<60ml>m2），該人群的患病率為1.7%。
總的來說，二甲雙胍日久彌新。FDA發(fā)布的文章對(duì)于臨床醫(yī)生如何安全合理地使用二甲雙胍具有一定指導(dǎo)意義，可以用以參照借鑒。
參考文獻(xiàn)：
1.Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. American Association of Clinical Endocrinologists' comprehensive diabetes management algorithm 2013 consensus statement--executive summary[J]. Endocr Pract, 2013,19(3): 536-557
2.母義明,紀(jì)立農(nóng),寧光,李光偉,單忠艷,李焱,孫子林,李延兵,趙家軍 . 二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí) . 中國(guó)糖尿病雜志, 2014年 22卷 第08期
3.陳灝珠主編；上海醫(yī)科大學(xué)《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》編委會(huì)編. 實(shí)用內(nèi)科學(xué) 下. 北京：人民衛(wèi)生出版社, 2010.10.
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