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近日，國際著名學術刊物Angew. Chem.(《德國應用化學》)刊文報道了南開大學一項“抗癌干細胞藥物化學”研究的最新突破。校藥物化學生物學國家重點實驗室、藥學院陳悅教授團隊首次實現(xiàn)了抗癌天然產(chǎn)物防風草內酯(Ovatodiolide)骨架的高效化學合成，并實驗確證了該類化合物可選擇性殺滅肝癌干細胞，具有藥物開發(fā)潛力。
癌癥干細胞(CSC)是很多癌癥復發(fā)和轉移的根源。靶向CSC有望給癌癥治療帶來革命性的進步。因此，臨床方面對靶向癌癥干細胞的藥物具有迫切需求。然而,研究人員發(fā)現(xiàn)，抗CSC的化合物很難找到,相關的天然產(chǎn)物也極少,且大多成藥性差。
防風草是我國南方常見的一種一至二年生直立草本植物。早在1711年清代《生草藥性備藥》一書中就有記載其藥用價值，其常用于感冒身熱、嘔吐、腹痛、筋骨疼痛等疾病。防風草內酯(Ovatodiolide)是防風草的重要活性組分。近年來，圍繞防風草內酯的藥理研究越來越多，多篇研究論文報道防風草內酯對多種癌癥干細胞有選擇性殺滅效果。
但是，自1963年防風草內酯分離以來，至今未有其化學全合成研究報道。包括防風草內酯、異防風草內酯、4,5-環(huán)氧防風草內酯、防風草酸等天然產(chǎn)物的絕對立體構型也均未確認。這些大大限制了防風草內酯的進一步藥物化學研究。
陳悅團隊以文獻中報道的絕對立體構型的防風草內酯作為目標分子。利用兩個關鍵串聯(lián)策略，以最長線性6步，采用發(fā)散式合成完成了防風草內酯對映異構體和異防風草內酯的首次全合成，合成路線高效簡潔，合成規(guī)?？蛇_克級，合成路線中未使用任何保護基團。通過全合成也進一步確認和修正了包括防風草內酯、異防風草內酯、4,5-環(huán)氧防風草內酯的絕對立體構型。團隊獲得的足夠量的化合物為后續(xù)的抗腫瘤活性研究和構效關系的建立提供了基礎。
通過防風草內酯衍生物的合成，陳悅教授團隊初步揭示了防風草內酯骨架的構效關系，并通過實驗確證了防風草內酯能夠殺滅肝癌干細胞。
團隊研究人員王良博士介紹，實驗確證，針對測試對象——HepG2肝癌細胞，低濃度(5 μM)異防風草內酯能夠降低其干細胞含量；在同等濃度下，異防風草內酯比防風草內酯有更好地降低腫瘤微球形成能力，兩者均比抗癌癥干細胞候選藥物ACT001(正在國內外進行臨床試驗的抗腦膠質瘤原創(chuàng)候選藥)有更好的抑制活性。
“因此，可以說‘防風草骨架’具有進一步藥物開發(fā)的潛力。我們的最終目標是獲得一款抗肝癌藥物，雖然目前已經(jīng)有了很好的開頭，但只是萬里長城的第一步，還有很多難題需要攻克?！蓖趿颊f。
據(jù)悉，該研究受國家自然科學基金、天津市自然科學基金、南開大學相關計劃資助。南開大學陳悅教授、王良博士、丁亞輝博士為論文共同通訊作者，博士生向俊鴻為論文第一作者。
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