中藥顆粒劑是在湯劑和散劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的劑型，由于保持了湯劑作用迅速的特點(diǎn)，且體積小，服用、存儲(chǔ)及運(yùn)輸較方便，在80年代曾以年遞增40.9％的速度發(fā)展，可謂近年發(fā)展最快的一種中藥固體制劑。1996～1999年間批準(zhǔn)的443 種新中藥品種中，顆粒劑占17.2％，排列第3位。隨著藥物制劑朝著"三效"（高效、速效、長(zhǎng)效）和"三小"（毒性小、創(chuàng)作用小、劑量?。┑姆较虬l(fā)展，以及高速攪拌制粒法、噴霧干燥制粒法、滾動(dòng)凝聚制粒法等新工藝的應(yīng)用，中藥顆粒劑出現(xiàn)了無(wú)糖型、泡騰型。包衣型、吞服型等新類(lèi)型，新輔料在中藥顆粒劑中的應(yīng)用研究也越來(lái)越多，本文就此現(xiàn)狀作一概述。

　　1 稀釋劑（填充劑）

　　蔗糖、糊精和淀粉是傳統(tǒng)的稀釋劑，但蔗糖有吸濕性，糖尿病、肥胖癥、高血壓、冠心病、齲齒等患者不宜長(zhǎng)期服用，糊精和淀粉的沖溶性不甚理想。為開(kāi)發(fā)性能優(yōu)良的稀釋劑，藥學(xué)工作者作了許多研究。
　　乳糖 易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)吸濕性，與大多數(shù)藥物不起化學(xué)反應(yīng)，對(duì)主藥含量測(cè)定的影響較小，是很好的稀釋劑。如；復(fù)方芩柏顆粒劑的最佳輔料比為浸膏粉：乳精=8：2；清喉消炎沖劑的輔料比則以β-環(huán)糊精；糊精；乳糖=1：3： 5為佳?！吨袊?guó)藥典》2000版一部首次收載了4種乳糖型顆粒劑。
　　甘露醇、木糖醇、甲殼胺、雙歧糖 抗病毒顆粒的輔料糊精改為甘露醇后，在冷熱水中均可溶解，經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)改變輔料不影響療效，對(duì)需控制糖攝入的患者增加了一種選擇。對(duì)續(xù)春沖劑的研究表明：以易溶的甘露醇、木椅醇和完全水不溶的甲殼胺為輔料的制粒效果均不好，而雙歧糖溶于水，有一定的水吸附能力，溶解速度較慢，無(wú)論單獨(dú)與浸骨粉制?；蚺c淀粉等混合制粒，其制粒效果均好，結(jié)果最佳工藝處方為沒(méi)膏份：雙岐糖；淀粉=10：3：2。
　　本類(lèi)輔料中，蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、雙岐糖等兼有矯味的功能。另外，用可溶性淀粉或水溶性糊精作稀釋劑，其溶解性比淀粉好。

　　2 潤(rùn)濕劑與粘合劑

　　此類(lèi)輔料能使藥物細(xì)粉濕潤(rùn)、粘合，以便制成合格的顆粒，在使用時(shí)應(yīng)考慮其種類(lèi)、濃度及藥粉的混合均勻度等因素。
　　水 凡藥物的粘性適中，用水既能潤(rùn)濕誘發(fā)其粘性而制粒，又經(jīng)濟(jì)方便。
　　乙醇 為半極性潤(rùn)濕劑，當(dāng)原料合浸膏較多時(shí)，用水潤(rùn)濕易結(jié)塊，故常用不同濃度的乙醇作潤(rùn)濕劑。如：復(fù)方芩柏顆粒劑用50％乙醇為潤(rùn)濕劑，醇的用量為浸膏粉的4％；益腦安神顆粒劑用37.6％的乙醇作潤(rùn)濕劑，使合格顆粒收率達(dá) 94.52％；補(bǔ)腎壯骨顆粒用的乙醇濃度為60％。管玉珠等在研究抗感顆粒劑的工藝時(shí)發(fā)現(xiàn)醇濃度直接影響顆粒劑外觀：醇濃區(qū)低于85％時(shí)，顆粒顏色深，在濕粒干燥時(shí)出現(xiàn)軟化結(jié)塊現(xiàn)象；醇濃度為90％時(shí)，制得顆粒顏色沒(méi)，易干燥。筆者在研制平脂沖劑時(shí)也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)。因此用乙醇作潤(rùn)濕劑時(shí)要控制好其濃度及用量，并迅速攪拌，立即制粒，減少揮發(fā)。
　　聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 是一種合成高分子聚合物，性質(zhì)穩(wěn)定，能溶于水或配，在40年代以血容量補(bǔ)充藥問(wèn)世，70年代起本品開(kāi)始用作片劑、顆粒劑的粘合劑，《芙國(guó)藥典》19～23版已相繼收載。國(guó)外產(chǎn)品有美國(guó)ISP公司的 Plasdobe和德國(guó)BASF公司的Kollidon等。PVPK30有良好的溶解性和穩(wěn)定性，對(duì)很多品種有較佳的粘合性和崩解性，在西藥制劑中應(yīng)用日益廣泛，現(xiàn)也用于中藥制劑。魏風(fēng)玲等在制備葛根等的70％醇提物顆粒時(shí)用10%PVPK30作粘合劑制粒效果滿(mǎn)意；劉利根等用3％PVP乙醇液作粘合劑制備出吞服型雙黃連顆粒劑。
　　另外，羧甲基纖維素鈉（CMC－Na）、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）、聚乙二醇（PEG）等也試用作中藥顆粒劑的粘合劑。

　　3 崩解劑

　　因中藥浸育粘度較大，為提高中藥顆粒劑特別是無(wú)糖型顆粒劑的崩解度和釋放度，常需加人淀粉作崩解劑。目前較優(yōu)的崩解劑主要有：
　　CMS－Na 屬離于型淀粉衍生物，是一種多用途藥用輔料，國(guó)外商品名為Primojel，已載入《美國(guó)藥典》21版和《中同藥典》1995版二部中，為優(yōu)良崩解劑，在水中分散成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的膠體溶液，不溶于乙醇和乙醚，具有良好的潤(rùn)濕性和膨脹性，能吸收其干燥體積30份的水，吸水膨脹后體積可增大 200～300倍，且顆粒本身不破裂。膨潤(rùn)度是淀粉的3～5倍，膨脹性?xún)?yōu)于微晶纖維素，作為崩解劑用于中藥醇援物較佳。魏風(fēng)玲等在制備葛根等70％乙醇提取物顆粒劑時(shí)按醇提物； CMS－Na＝1：1．33時(shí)效果最佳。
　　微晶纖維素（Avicel，MCC） 是60年代開(kāi)始應(yīng)用的片劑填充劑和崩解劑，性能良好，特別適用于作混懸型沖劑的穩(wěn)定劑。原僅有PH101和PH102兩種規(guī)格，近年新上市的有 PH103、PH105、PH301、PH302、R91和Emocel等。MCC可大幅度降低顆粒的吸濕性，增加藥品穩(wěn)定性。如：補(bǔ)腎壯骨顆粒的最佳成形輔料為MCC：可溶性淀粉=1：4；抗感顆粒劑的較經(jīng)濟(jì)工藝配方為浸骨粉：糊精：淀粉：MCC=5：1: 2：2。
　　泡騰崩解劑 一般是由NaHCO₃和有機(jī)酸（如：拘檬酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸等）組成的混合物，當(dāng)它們遇水時(shí)即起硅鐵反應(yīng)產(chǎn)生CO₃而達(dá)泡騰崩解作用。如：山楂泡騰沖劑用枸櫞酸與NaHCO₃作泡騰劑，使其在水中迅速溶解。為了避免NaHCO₃與酸直接接觸，增加穩(wěn)定性，可用聚乙二醇微囊包裹法將NaHCO₃包裹起來(lái)。
　　另外，微粉硅膠可吸收水分高達(dá)39％，仍能保持毫無(wú)粘性的可流動(dòng)狀態(tài)，加入沖劑可防止結(jié)塊；羥丙基淀粉崩解性好，最適合作噴霧制粒用賦形劑；可溶性淀粉和水溶性糊精可提高顆粒劑的崩解效果。

　　4 包合劑

　　是新型輔料，可包合揮發(fā)油及苦味成份，變液體藥物為固體粉末，可降低或消除藥物的異味和苦味，減少毒副作用和刺激性，提高溶解度和穩(wěn)定性。但《中國(guó)藥典》2000版一部所載 11種含揮發(fā)油的中藥顆粒劑中，揮發(fā)油全部用噴霧法加入，均未采用包合技術(shù)，這可能與現(xiàn)有的包合技術(shù)工藝成本較高有關(guān)。目前的包合劑主要有α-環(huán)糊精（α－CD）、β-環(huán)糊精（β- CD）和N－LOK變性淀粉，其中β-CD的應(yīng)用最多。據(jù)報(bào)道：烈香杜鵑揮發(fā)油用α-CD包合后，使杜鵑油粉末化，基本掩蓋了其強(qiáng)烈的氣味，可制成沖劑、片劑等；感冒清熱沖劑用β- CD包合術(shù)改良后與藥典工藝比較：揮發(fā)油散失率較低，方法簡(jiǎn)便，貯存性能良好；銀翹解毒顆粒用β-CD包合后，更好地保留了揮發(fā)油成分，提高了穩(wěn)定性。N－LOK是一種新型的低粘度變性淀粉，為白色粉末，無(wú)臭無(wú)味，在水中易分散，具有較好的乳化功能。陳路林等對(duì)連翹等3種揮發(fā)油色結(jié)物的研究表明：N－LOK比β-CD包合效率提高2～2.5倍，總收率高2～3％，用N－LOK制備揮發(fā)油包結(jié)物包合效果好、用量少、成本低、工藝簡(jiǎn)便，可直接噴霧干燥，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

　　5 甜味劑

　　困蔗糖的種種不足，1988年衛(wèi)生部曾下文要求降低藥品的含糖比例，因此開(kāi)發(fā)新型甜味劑及無(wú)糖顆粒劑成為必然。中藥無(wú)糖顆粒劑在《中國(guó)藥典》l995版一部尚未收載，而 2000版卻收載了11種，足見(jiàn)其發(fā)展之快。甜味劑正從合成甜味刺向功能性天然甜味劑方向發(fā)展，新型甜味劑主要有：
　　甜菊糖 甜度是蔗糖的200～300倍，價(jià)格是蔗糖的30 倍，有苦味或異味感（特別是超量15％時(shí)），對(duì)熱、酸、堿穩(wěn)定，安全性較好，已批準(zhǔn)藥用。溶液制劑用量一般為0.07％。
　　蛋白糖 即阿斯巴甜，是含有天冬氨酸和苯丙氨酸的蛋白類(lèi)化合物。甜度是蔗糖的180～300倍，價(jià)格是蔗糖的80 倍，甜味好，不耐高溫，超過(guò)120℃就會(huì)被破壞，安全性好，代謝不需胰島素參與，已批準(zhǔn)藥用。用量在0.01％～0.6％。
　　木糖醇 甜度與蔗糖相當(dāng)，價(jià)格是蔗糖的6～7倍，味質(zhì)好，安全性好，代謝不需胰島素參與。用量大，成本高。
　　高果糖 主要成分為果糖和葡萄糖，是一種營(yíng)養(yǎng)型新型甜味劑，甜度視其含果糖量而定（果糖甜度為蔗糖的1.5倍），味質(zhì)好，安全性好，代謝不需胰島素參與。用量較大。
　　甜蜜素 是化學(xué)合成物，成分為環(huán)已基氨基磺酸鈉，甜度是蔗糖的50倍，味質(zhì)有類(lèi)似金屬后味。成本低廉，用量受限，一般不超過(guò)0.1％。
　　綜上可知，中藥無(wú)糖型顆粒劑應(yīng)以甜菊糖或蛋白糖作甜味劑較優(yōu)。本所研制的治療脂肪肝新制劑無(wú)糖型平脂沖劑選用甜菊糖為甜味劑，效果理想。

　　6 包衣劑

　　薄膜包衣技術(shù)已廣泛用于片劑，近年來(lái)也用于中藥顆粒劑中，其優(yōu)點(diǎn)主要有：①能明顯提高抗?jié)裥裕虎谘谏w苦味或不良口感；③對(duì)胃有較強(qiáng)刺激性或在胃中易被破壞的藥物可包腸溶衣，制成吞服型顆粒劑，避免了藥物的副作用，并提高療效。目前中藥顆粒劑的薄膜包衣材料主要有：HPMC、PEG、丙烯酸樹(shù)脂等。HPMC溶于冷水和極性有機(jī)溶媒，無(wú)刺激性，對(duì)光、熱穩(wěn)定，具有良好的吸水溶脹性和成膜性，據(jù)所含甲氧基和羥丙基的不同，有1828、2208、2906、2910多型號(hào)。板藍(lán)報(bào)沖劑用胃溶丙烯酸樹(shù)脂包衣后，使其服藥體積小，劑量準(zhǔn)確且易于吞服；新雪丹顆粒用HPMC和PEG包衣后與Ⅳ號(hào)丙烯酸樹(shù)脂比較使其溶化性和防潮性大為提高；琥珀消石顆粒用60RT50HPMC包衣后保證了其在儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程中的質(zhì)量；雙黃連顆粒用HPMC和PEG包衣后，掩蓋了苦味易于吞服，提高了穩(wěn)定性。

　　7 展望

　　輔料是除藥物以外的一切附加物料的總稱(chēng)，是制劑存在的物質(zhì)基礎(chǔ)，是生產(chǎn)制劑的必備材料。開(kāi)發(fā)新輔料，可生產(chǎn)新制劑并帶動(dòng)老產(chǎn)品質(zhì)量的提高，可取得顯著的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。世界各國(guó)對(duì)新輔料的開(kāi)發(fā)均很重視，我國(guó)藥品輔料工業(yè)相對(duì)較薄弱，尚沒(méi)有自己的輔料工業(yè)體系．輔料生產(chǎn)松散，末與產(chǎn)品配套；輔料產(chǎn)品質(zhì)量差，不穩(wěn)定，供選用的品種較有限。若沒(méi)有先進(jìn)的輔料工業(yè)，我國(guó)的中藥產(chǎn)品就無(wú)法與國(guó)外產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)，質(zhì)量也無(wú)法提高。因此，中藥顆粒劑發(fā)展的關(guān)鍵是：①應(yīng)建立我國(guó)自己的輔料工業(yè)體系，研發(fā)更適宜的新輔料，優(yōu)選復(fù)合輔料的配伍比例；②應(yīng)不斷將新工藝、新設(shè)備應(yīng)用于中藥顆粒劑中，以進(jìn)＿步改善中藥顆粒劑的生物藥劑學(xué)性能；③應(yīng)加強(qiáng)中藥單方及復(fù)方吞服型顆粒劑的開(kāi)發(fā)，吞服型顆粒劑和葉劑、膠囊劑相比易于吞服，和沖服型顆粒劑相比則不需大量的水，患者容易接受。
　　相信經(jīng)廣大藥學(xué)工作者的不斷努力，中藥顆粒劑輔料的開(kāi)發(fā)將有廣闊的發(fā)展前景，這必將加速中藥制劑的現(xiàn)代化進(jìn)程。
（醫(yī)門(mén)市醫(yī)藥研究所，羅友華） }