銀屑病是一種炎癥性疾病。局部治療、系統(tǒng)治療、生物制劑及光療均為銀屑病的治療選擇。此綜述主要強(qiáng)調(diào)了窄譜 UVB（NB-UVB）及靶向光療的使用、用量、安全性及有效性，由英國 Henry Ford 醫(yī)院的 Lim 醫(yī)生等人發(fā)布于近期的 Am J Clin Dermatol 雜志。
銀屑病概述
銀屑病累積世界上約 2% 人群，可發(fā)生于任何年齡，高峰期為 15~20 歲及 55~60 歲。遺傳、環(huán)境、地理及感染危險因素均與銀屑病相關(guān)。
銀屑病是一種有遺傳背景的免疫系統(tǒng)失調(diào)。已鑒定 PSOR Ⅰ–Ⅷ 八個銀屑病相關(guān)染色體位點(diǎn)，PSORⅠ（HLA-Cw6）是銀屑病具最敏感性基因，且與早發(fā)銀屑病相關(guān)。銀屑病也被認(rèn)為是免疫介導(dǎo)的疾病，因銀屑病斑塊有增高的 T 細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞及中性粒細(xì)胞。TNF-α、IFN-γ、IL-12 及 IL-23 等細(xì)胞因子在銀屑病病斑塊表達(dá)亦增加。特別地，IL-23 通過活化 Th-17 細(xì)胞可誘導(dǎo) IL-17A、IL-17F 及 IL-22 的產(chǎn)生。IFN-γ 加重銀屑病，應(yīng)用免疫抑制劑及生物制劑（如 TNF-α 抑制劑、IL-12/23 及 IL-17 抑制劑）可改善銀屑病，這些亦支持銀屑病的免疫失調(diào)理論。
銀屑病的治療選擇包括局部治療、口服治療、光療及生物制劑。鑒于銀屑病患者生活質(zhì)量等同于甚至低于糖尿病等其他慢性疾病，故有必要為銀屑病患者提供積極的治療。此綜述重點(diǎn)關(guān)注光療，尤其是 UVB 光療在銀屑病的應(yīng)用。
光療概覽
光療即為紫外線（UV）的應(yīng)用，含或不含光敏劑，治療銀屑病有效而經(jīng)濟(jì)，最初在 1923 年由 Alderson 醫(yī)生應(yīng)用日光浴療法而來。后來寬譜 UVB（280~320 nm）被用作光源，而在上世紀(jì)八十年代，則開始應(yīng)用 NB-UVB（311~313 nm）。NB-UVB 目前是全球應(yīng)用最廣泛的銀屑病光療方案。另外，1974 年，8-甲氧補(bǔ)骨脂素及 UVA 的使用被作為了光化學(xué)療法的形式。補(bǔ)骨脂素插入 DNA 堿基對，在 UVA 存在時可致 DNA 雙鏈交聯(lián)，以此誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。既然 PUVA 是一種光化學(xué)療法，本文的「光療」則涵蓋了 PUVA 的內(nèi)容。最后，1997 年出現(xiàn)了靶向光療，現(xiàn)同樣廣泛應(yīng)用于銀屑病的治療。
銀屑病中光療的治療機(jī)制是免疫調(diào)節(jié)。UV 直接影響表皮的朗格漢斯細(xì)胞，抑制其呈遞抗原至 T 細(xì)胞的能力，并因此而間接影響銀屑病斑塊中過表達(dá)的細(xì)胞因子及黏附分子。光療同時亦下調(diào)細(xì)胞因子的表達(dá)，并改變細(xì)胞因子模式——由 Th2 反應(yīng)至 Th1 反應(yīng)。Th17 細(xì)胞同樣被認(rèn)為有表達(dá)下調(diào)。另外提出的機(jī)制則是光療抑制表皮增殖及血管生成，這通過干預(yù)蛋白質(zhì)及核酸生成而起作用。
1. UVB 光療形式
所有銀屑病的光療方案中，BB-UVB 歷史最長。上世紀(jì)八十年代中期，BB-UVB 則逐漸被 NB-UVB 取代。NB-UVB 設(shè)備發(fā)出311±2 nm的窄譜發(fā)射波長，已證實其療效優(yōu)于 BB-UVB，且清除率及緩解率等同于 PUVA。根據(jù) 2009 年的 Cochrane 綜述顯示，較之 PUVA，NB-UVB 為首選方案，因后者使用便利、潛在的致癌（長期）副作用更少。然而PUVA適用于那些 NB-UVB 控制不佳的高 PASI （銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)）得分的銀屑病患者。
目前 AAD 及歐洲 S-3 指南推薦 NB-UVB 作為銀屑病光療的一線選擇。NB-UVB 同樣可與其他方案成功聯(lián)合，且家庭 NB-UVB 治療可用于依從性好、治療迫切的患者以及用于維持治療。
靶向 UVB 光療用于局限的銀屑病斑塊。準(zhǔn)分子（308 nm）激光或光線對局限性或頑固的銀屑病皮損療效佳。同時也用于治療頭皮銀屑?。煌ㄟ^分開頭發(fā)，可有效地傳遞 UVB 至頭發(fā)覆蓋區(qū)。研究顯示 61% 患者的嚴(yán)重度評分減少了 75%。同樣的，靶向光療后的緩解時間與標(biāo)準(zhǔn)局部治療（如外用糖皮質(zhì)激素、卡泊三醇及維 A 酸類）相當(dāng)甚至更短。
所有形式的光療必須由受合理訓(xùn)練者進(jìn)行，由可提供咨詢的皮膚科醫(yī)生監(jiān)督，如有必要，則可由患者評估。
2. NB-UVB 的患者選擇
NB-UVB 可用于中重度泛發(fā)性銀屑病，包括對外用治療無效的點(diǎn)滴型銀屑病。用于妊娠期或哺乳期女性同樣安全。此外，NB-UVB 可用于肝腎功能衰竭或HIV陽性患者。雖說光療理論上有使 HIV 加重的風(fēng)險，但臨床觀察尚未見 UVB 光療有此作用。盡管在兒童中安全，但接受治療的兒童應(yīng)遵循以下指引，如光療面板中站著不動、始終戴好護(hù)目鏡、不得接觸燈源。對于膿皰性及點(diǎn)滴型銀屑病，采用 NB-UVB 聯(lián)合其他局部治療及系統(tǒng)治療方案會更合適。
開始應(yīng)用 NB-UVB 光療時，通常最小要求有 10% 受累的體表面積（BSA）。若為頭皮、手掌或足跖嚴(yán)重局限性銀屑病或<10% BSA 的局部治療抵抗的銀屑病，亦可考慮靶向光療。
靶向 UVB 光療對治療抵抗部位的銀屑病效果良好，如肘部、膝部及小腿，以及同形反應(yīng)的皮損。靶向光療在下面有更詳細(xì)的討論。
3. UVB 光療：注意事項及禁忌證
UVB 光療禁用于紅斑狼瘡、著色性干皮病或作用光譜位于 UVB 范圍的光線性皮膚?。ㄈ缏怨饣云ぱ准澳承┤展庑允n麻疹）。由于 UVB 可能增強(qiáng)光線致癌，故使用時應(yīng)留意有砷攝入、電離輻射或廣泛 PUVA 接觸史的患者。使用光療時，也要留意有黑素瘤、非典型痣、多發(fā)性非黑素瘤性皮膚癌或接受免疫抑制劑的器官移植患者（表 1）。因幾乎所有光敏性藥物的作用譜均位于 UVA 范圍內(nèi)，同時 NB-UVB 光源放射譜僅有忽略不計的 UVA ，故應(yīng)注意：NB-UVB 可安全應(yīng)用于正服用光敏性藥物的患者。
表 1. UV 治療的禁忌證及慎用建議
所有考慮光療的患者，開始之前應(yīng)全面詢問病史及皮膚科查體。初始治療后，患者應(yīng)定期隨訪，至少每 2-3 月評估一次治療反應(yīng)，并按需調(diào)整治療策略。
4. NB-UVB 的劑量及方案制定
光療之前，為所有患者提供護(hù)目鏡使用的基本指導(dǎo)，為所有男性患者遮擋外陰部。下述指導(dǎo)是基于 AAD 指南及作者所在中心的建議。NB-UVB 的劑量是基于 Fitzpatrick 分型或 NB-UVB 最小紅斑劑量而定（MED-B）。
初始劑量可位于150-400 mJ/cm2（根據(jù)皮膚類型），或70% MED-B，以避免紅斑出現(xiàn)。在患者耐受的情況下，劑量每次逐漸增加10-15%直至最大劑量，軀體最大劑量為3 mJ/cm2，面部為1 mJ/cm2。然而，若患者無法耐受劑量的進(jìn)一步增加，就只能使用較低的最大劑量。在此推薦 3 和1 mJ/cm2的最大劑量，因為進(jìn)一步增加劑量并不獲得更佳效果。若治療延誤了 1-2 天，接下來的治療使用相同劑量；延誤 1-2 周，劑量降低 33%；延誤 2-4 周，降低 66%。若延誤超過 4 周，NB-UVB 應(yīng)使用初始劑量。作者所在中心的使用方案見表 2。
表 2. Henry Ford 醫(yī)院皮膚科的 NB-UVB 初始劑量及方案制定指導(dǎo)
NB-UVB 可安全地每日使用，因為 UVB 誘導(dǎo)紅斑的峰值時間為 24 h，故每日治療仍可評估前一次治療的紅斑情況，并按需調(diào)整劑量。然而，研究顯示每周 3-5 次治療效果并無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。為了患者的便利及依從性，大多數(shù)治療中心的 NB-UVB 使用頻率為每周 2-3 次。應(yīng)告知患者，顯著的改善應(yīng)見于 20-30 次治療期間。治療 30 次未見改善，則應(yīng)考慮更換治療方案。
NB-UVB 的治療應(yīng)持續(xù)至皮損清除或達(dá)到穩(wěn)定的治療反應(yīng)。研究顯示終止治療前的維持治療可致更長的緩解期。然而，這必將有更高的累積 UVB 劑量。一項維持治療的提議方案為：使用最終治療劑量治療 4 周，每周 1 次；然后降低為 75% 最終劑量治療 4 周，每兩周 1 次；再降低為 50% 最終劑量治療 4 周，每兩周 1 次，最終停止治療。在作者所在的 Henry Ford 醫(yī)院治療中心，患者一旦皮損清除或達(dá)到穩(wěn)定的治療反應(yīng)，治療頻率就由每周 2-3 次降低為每周 2 次，共 4 周，隨后每周 1 次，共 4 周，最終停止治療（表 3）。
表 3. Henry Ford 醫(yī)院皮膚科的 NB-UVB 劑量調(diào)整及維持治療方案
5. UVB 光療的耐受性
UVB 光療安全，且無系統(tǒng)性免疫抑制治療的副作用。BB-UVB 及 NB-UVB 的短期副作用包括紅斑、瘙癢、灼熱、皮膚干燥、刺痛及偶發(fā)水皰。雖不常見，但有報道 UVB 可激活單純皰疹病毒感染，這與日光暴露作用相同。BB-UVB 及NB-UVB的長期副作用包括光老化及理論上的光線致癌風(fēng)險。然而，針對 3867 名光療患者（97% 為 Fitzpatrick Ⅰ-Ⅲ 型皮膚）的 5 年以上隨訪研究顯示，NB-UVB 治療與黑素瘤或非黑素瘤性皮膚癌的發(fā)生無顯著相關(guān)性。然而，接受 PUVA 治療的患者，其基底細(xì)胞癌的發(fā)生數(shù)有輕微增加。
6. 副作用的治療
短期副作用可用冷敷料、外用糖皮質(zhì)激素及非甾體抗炎藥治療，必要時系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。
靶向光療
靶向 UVB 光療應(yīng)用單色氯化氙 308 nm激光，可有效治療局限性皮損。也可使用發(fā)射峰值為 308 nm的多色準(zhǔn)分子光源設(shè)備，不過尚未廣泛應(yīng)用。接下來針對準(zhǔn)分子激光作討論。
1. 患者選擇
除了 NB-UVB 光療的患者選擇標(biāo)準(zhǔn)外，靶向光療用于局限性皮損及治療抵抗的區(qū)域，如肘部、膝蓋、雙小腿及掌跖部位，對頭皮局限性皮損亦有效。
2. 準(zhǔn)分子激光的劑量及實施方案
對于薄皮損，治療方案可基于準(zhǔn)分子激光或皮膚類型的 MED。然而更常見的是，治療方案同時會考慮皮膚類型及斑塊厚度（表 4）。
表 4. Henry Ford 醫(yī)院皮膚科的 308 nm 準(zhǔn)分子激光劑量及治療方案：基于皮膚分型及斑塊厚度的初始劑量
若基于 MED，劑量應(yīng)根據(jù)紅斑程度而增加。準(zhǔn)分子激光的治療方案可選擇低劑量（0.5–1 MED）、中等劑量（2、3、4 或 6 MED）或高劑量（ 8 或 16 MED）。已有研究顯示低劑量方案并不導(dǎo)致與中等劑量或高劑量相當(dāng)?shù)挠行宄?。高劑量方案的癥狀復(fù)發(fā)最少，但最可能導(dǎo)致水皰形成。
準(zhǔn)分子激光治療的劑量增加以治療反應(yīng)為基礎(chǔ)（表 5）。通常劑量增加比例為 5-15%，若無紅斑，計量科增加 15-30%。作者的中心，軀體最大劑量為 3 J/cm2，面部為 1 J/cm2，這些劑量選定依據(jù)是：無證據(jù)表明更高的劑量會導(dǎo)致治療反應(yīng)提高。治療通常應(yīng)用 2-3 次/周，治療間隔 24-48 h。
表 5. Henry Ford 醫(yī)院皮膚科的 308 nm準(zhǔn)分子激光劑量增加方案：每次治療的劑量增加
3. 準(zhǔn)分子激光的耐受性
考慮到準(zhǔn)分子激光主要直接作用受累區(qū)域，副作用得以最小化，且僅發(fā)生于治療區(qū)。副作用包括紅斑、灼熱、色素沉著及水皰。因典型療程僅 30-60 次，且未受累皮膚免于治療，故長期副作用可能極小。
UVB 光療及聯(lián)合治療
UVB 光療可與其他治療聯(lián)合，以優(yōu)化銀屑病患者的治療。這一部分討論聯(lián)合治療及 UVB 光療是否需要調(diào)整劑量。
1. UVB 光療與局部治療
局部治療通常為銀屑病的一線治療。UVB 光療頻繁地與這些治療聯(lián)合，在某些患者則與系統(tǒng)用藥聯(lián)合。
（1）UVB 光療與潤膚劑
銀屑病斑塊有多層空氣-角質(zhì)層細(xì)胞界面，這可增加反射率并導(dǎo)致 UV 的分散。引用潤膚劑可改變斑塊的光學(xué)特性并增加 UV 穿透、減少 UV 反射。應(yīng)用礦物油及甘油可增加 UV 的傳輸，而葵花籽油作用相反。因而，若使用有效的潤膚劑，應(yīng)選擇液基且吸收性能較低的產(chǎn)品。應(yīng)在 UV 照射前數(shù)分鐘使用潤膚劑，以獲得角質(zhì)層的最大飽和量。在 Henry Ford 醫(yī)院，若銀屑病斑塊可見鱗屑，則在 UVB 光療前應(yīng)用礦物油；同時禁用軟膏及厚層乳膏。
（2）UVB 光療與水楊酸
水楊酸可吸收 UVB，UV 治療前間斷外用水楊酸可減少 UV 傳輸，故不應(yīng)使用此藥。作者通常要求患者睡前使用水楊酸乳膏。
（3）UVB 光療與外用卡泊三醇
外用卡泊三醇與 UVB 光療聯(lián)用的有效性的證據(jù)相互沖突。2000 年，針對 11 項隨機(jī)對照試驗的系統(tǒng)綜述顯示，支持兩種方案聯(lián)合的證據(jù)不充分。然而，已有數(shù)項研究顯示卡泊三醇治療后病情無改善；另一項近期研究顯示卡泊三醇聯(lián)合準(zhǔn)分子激光可能改善長期的治療有效性，并減少累積激光劑量。
研究顯示應(yīng)用卡泊三醇軟膏可增加 UVB 的 MED。因而，若患者同時使用卡泊三醇與 UVB 光療，則應(yīng)在光療前 2 h 或光療后使用卡泊三醇。
（4）UVB 光療與外用糖皮質(zhì)激素
外用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合 UVB 光療不增加額外益處。此外，研究顯示兩者聯(lián)合可能導(dǎo)致更好的復(fù)發(fā)率。因為，考慮到外用糖皮質(zhì)激素相關(guān)的副作用，銀屑病 UVB 光療時最好避免外用糖皮質(zhì)激素。
（5）UVB 光療與外用維A酸類藥物
外用他扎羅汀聯(lián)合 UVB 光療可有效清除銀屑病斑塊?；颊咝枰俚墓獐熤委煏r間，故能暴露更少的累積 UVB 劑量。
除了 2-3 次/周的光療，外用他扎羅汀可每天 1 次或每周 3 次。然而，外用他扎羅汀每周3次可致角質(zhì)層變薄，故增加了 UV 誘發(fā)紅斑的敏感性。在已接受光療的患者，加用他扎羅汀后 UVB 劑量應(yīng)至少減 1/3。聯(lián)用后副作用為維A酸導(dǎo)致的輕度刺激。
（6）UVB 光療與焦油或蒽林
焦油或蒽林亦可與 UVB 光療聯(lián)合。然而這些藥物可降低 UV 的傳輸，并應(yīng)在光療前完全擦除。目前此聯(lián)合方案很少應(yīng)用，因為使用混亂且有其他易得的治療方案。
2. UVB 光療與系統(tǒng)治療
（1）UVB 光療與甲氨蝶呤
UVB 光療聯(lián)合甲氨蝶呤有協(xié)同作用。聯(lián)用可致銀屑病清除所需甲氨蝶呤及 UVB 更低的累積劑量。
UVB 光療聯(lián)合甲氨蝶呤的可能劑量方案包括：
根據(jù)上述“NB-UVB 的劑量及方案制定”，在 NB-UVB（每周 3 次）開始前使用 3-4 周甲氨蝶呤（最高劑量 15 mg/周）。兩種治療均持續(xù)至皮損清除。甲氨蝶呤可逐漸停用，而 NB-UVB 可用于維持治療。
根據(jù)上述“NB-UVB 的劑量及方案制定”，甲氨蝶呤可同時與 NB-UVB（每周 3 次）聯(lián)用。
聯(lián)用的弊端之一是甲氨蝶呤停用后可能銀屑病斑塊可能復(fù)發(fā)或加重，若這樣發(fā)生，可增加 UBV 劑量或治療頻率，抑或使甲氨蝶呤減量更慢。由于理論上可能增加光致癌性，故實際應(yīng)用時，此聯(lián)合方案的使用時間應(yīng)盡量短。
聯(lián)用禁忌：有腎病病史患者應(yīng)慎用甲氨蝶呤。肝病患者或長期飲酒患者應(yīng)禁止聯(lián)合治療。妊娠期患者或備孕期患者不應(yīng)聯(lián)合治療。
（2）UVB 光療與口服維A酸類藥物
UVB 光療與口服維A酸類（如阿維A）聯(lián)合被稱為 reUVB，這是慢性中重度銀屑病患者（特別是斑塊質(zhì)厚的患者）的有效聯(lián)合方案。聯(lián)合可同時降低兩者的累積劑量及 UVB 治療頻率。
reUVB 應(yīng)考慮用于慢性中重度銀屑病患者、單藥治療無效患者或光療使用受限患者。尚未接受過reUVB治療的患者，在光療前應(yīng)口服低劑量阿維A（10-25 mg/kg或0.3-0.5 mg/kg/d）2 周。UVB 光療方案應(yīng)遵循 MED 指引。若使用“NB-UVB 的劑量及方案制定”所述的皮膚分型方案，光療初始劑量則應(yīng)較少30%，緣于阿維A通過使表皮變薄，允許更多 UV 穿透，故可增加光敏性。皮損清除后，光療可根據(jù)上述“NB-UVB 的劑量及方案制定”逐漸減量。根據(jù)患者反應(yīng)，阿維A可逐漸減量至停藥。阿維A與光療亦可用于掌跖膿皰性銀屑病及膿皰性銀屑病。
聯(lián)用禁忌：阿維A不應(yīng)用于育齡期女性及有酗酒史患者。
（3）UVB 光療與環(huán)孢素
不推薦兩者長期聯(lián)用，因可增加鱗狀細(xì)胞癌風(fēng)險。同時，很少已發(fā)表研究涉及兩者的短期聯(lián)用。
3. UVB 光療、生物制劑與磷酸二酯酶抑制劑
已有研究顯示，UVB 光療與生物制劑聯(lián)合治療銀屑病時有協(xié)同作用，且雙方的副作用無變化。短期研究顯示，TNF-α 抑制劑聯(lián)合 NB-UVB 可導(dǎo)致高清除率，而不增加副反應(yīng)。研究顯示，依那西普（25-50 mg，每周 2 次）聯(lián)合 NB-UVB（每周 3 次）可獲得更快的治療反應(yīng)。通過聯(lián)合，獲得銀屑病的改善所需要的光療更少、NB-UVB 的劑量也更低。與兩者的單方面治療相比，阿達(dá)木單抗（初始 80 mg，隨后 40 mg，每 2 周 1 次）聯(lián)合 NB-UVB 同樣可促進(jìn)銀屑病的好轉(zhuǎn)。NB-UVB 光療同樣可增加優(yōu)特克單抗的效果。
理論上認(rèn)為，UVB 光療與生物制劑長期聯(lián)用可能增加癌癥生成風(fēng)險，然而目前無明確證據(jù)。
另外，最新提出兩種治療中重度銀屑病的系統(tǒng)性藥物，蘇金單抗（Secukinumab）為抗 IL-17 的單克隆抗體，阿普斯特（apremilast）為磷酸二酯酶-4 的小分子抑制劑。目前尚缺乏此藥與 UVB 光療聯(lián)用的有效性。
結(jié)論
銀屑病是一種全球性炎癥性皮膚病，其治療選擇多樣，如局部治療、光療及系統(tǒng)治療。UVB 光療是中重度斑塊型銀屑病治療的中流砥柱，最適合于受累體表面積 >10% 而局部治療無效的患者。
NB-UVB 及準(zhǔn)分子激光是銀屑病有效的治療選擇；兩者可每周應(yīng)用 2-3 次，直到皮損清除，隨后維持治療至治療停止。NB-UVB 的長周期數(shù)據(jù)提示其有良好安全性。NB-UVB 常輔助用于局部治療，如保濕劑、卡泊三醇、糖皮質(zhì)激素、維A酸類及焦油制劑。NB-UVB 可用選擇性用于接受傳統(tǒng)系統(tǒng)藥物（如甲氨蝶呤、霉酚酸酯及環(huán)孢素）治療的患者， 盡管聯(lián)用時間應(yīng)保持在最小范圍，且需要密切監(jiān)測患者。阿維A可與光療安全聯(lián)用，而缺乏有關(guān)生物制劑或磷酸二酯酶抑制劑與光療聯(lián)用的強(qiáng)力證據(jù)。
