本期特邀專家：
北京友誼醫(yī)院心血管中心 李虹偉 趙樹梅
硝酸酯的應(yīng)用距今已有100多年的歷史。早在1847年意大利都靈大學(xué)化學(xué)家第一次合成硝酸甘油；1863年瑞典實(shí)業(yè)家諾貝爾以此為主要成分發(fā)明了專利炸藥；1879年硝酸甘油首次應(yīng)用于心絞痛的治療；1988年硝酸酯類相關(guān)的NO研究獲“諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎”。
至今，硝酸酯已廣泛應(yīng)用于臨床，主要用于冠心病、心絞痛的治療。盡管有著長期且廣泛的臨床應(yīng)用，硝酸酯的使用仍存在一些誤區(qū)。
我們先看一個病例。
女性，48歲；胸悶、憋氣3個月，癥狀頻繁發(fā)作，勞累及生氣后出現(xiàn)，長吸氣后時有所緩解；既往高血壓病史20余年；ECG顯示竇性心律，胸前導(dǎo)聯(lián)T波倒置（如圖1）。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為：心肌缺血，高血壓??；給予阿司匹林、硝酸酯類等藥物口服。療效不佳，來我院門診就診。
圖1 患者在我院門診就診時心電圖
這樣的情況臨床是不是很常見？仔細(xì)想一想，這位患者硝酸酯用的合理嗎？
回答這個問題前，我們先回顧一下基本知識點(diǎn)。
01
硝酸酯類作用機(jī)制
硝酸酯是一種非內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張劑，進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞后，通過釋放一氧化氮(NO，外源性)刺激鳥苷酸環(huán)化酶，催化GTP演化為環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)，后者經(jīng)過一系列效應(yīng)降低平滑肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2 濃度，導(dǎo)致血管舒張（如圖2）。
圖2 硝酸酯類的作用機(jī)制
硝酸酯類擴(kuò)血管效應(yīng)呈劑量依賴性，小劑量主要擴(kuò)張靜脈血管，減少回心血量、降低心臟前負(fù)荷；中大劑量擴(kuò)張冠狀動脈和阻力性小動脈，增加心肌血液灌注、降低心臟后負(fù)荷；最終產(chǎn)生的效應(yīng)是降低心臟做功量和心肌耗氧量，增加心肌組織供氧，實(shí)現(xiàn)心肌耗氧和供氧的動態(tài)平衡。
02
藥物分類
目前臨床上應(yīng)用的硝酸酯主要有三類：硝酸甘油、硝酸異山梨酯、5-單硝酸異山梨酯（如圖3）。
圖3 藥物分類及藥代動力學(xué)特征
硝酸甘油是三硝基化合物，口服生物利用度低；主要劑型有舌下含片、透皮貼劑、噴霧制劑和靜脈注射劑；臨床上用于心肌缺血急性發(fā)作期，終止缺血發(fā)作。
硝酸異山梨酯（消心痛等）和5-單硝酸異山梨酯（依姆多、欣康等）主要用于預(yù)防缺血發(fā)作。
硝酸異山梨酯肝臟首過清除效應(yīng)明顯，經(jīng)代謝生成2-單硝酸異山梨酯（無生物活性）和活性代謝產(chǎn)物5-單硝酸異山梨酯，依賴后者發(fā)揮作用；因此，硝酸異山梨酯生物利用度僅為20%-25%，且體內(nèi)的半衰期僅30-60分鐘；臨床應(yīng)用的途徑主要有口服、舌下含服及靜脈注射。
5-單硝酸異山梨酯生物利用度為100%，且半衰期為4-5小時，因此口服間隔時間延長。需要注意的是，5-單硝口服制劑無肝臟首過清除效應(yīng)，起效快；而靜脈制劑起效、達(dá)峰和達(dá)穩(wěn)態(tài)時間明顯延遲于同等劑量的口服制劑，且彈丸式靜脈推注可造成血流動力學(xué)急劇變化，以及難以預(yù)計(jì)的后期藥物蓄積效應(yīng)；因此5-單硝靜脈制劑缺乏應(yīng)用的合理性，中國專家共識中建議摒棄。
03
指南共識推薦
“硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識”指出，硝酸酯類藥物主要用于冠心病、心力衰竭、高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓的治療；其中口服制劑主要用于冠心病、心衰的長期和穩(wěn)定期的治療。
冠心病治療方面，硝酸酯類藥物推薦用于以下幾種情況：①急性冠脈綜合征②慢性穩(wěn)定型心絞痛③無癥狀性心肌缺血以及④ CABG和PCI手術(shù)中應(yīng)用。
04
臨床實(shí)戰(zhàn)
回到文章最開始的病例。
病例A 女性，48歲；胸悶、憋氣3個月，癥狀頻繁發(fā)作，勞累及生氣后出現(xiàn)，長吸氣后時有所緩解；既往高血壓病史20余年；ECG顯示竇性心律，胸前導(dǎo)聯(lián)T波低平。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為：心肌缺血，高血壓?。?/span>給予阿司匹林、硝酸酯類等藥物口服。
該患者現(xiàn)階段服用硝酸酯可能是不合理的，這類情況在臨床實(shí)踐中具有普遍性。本患者用藥的理由是胸悶、憋氣的癥狀，及ECG中T波倒置。但是這種不典型的癥狀和心電圖改變并不能說明患者存在心肌缺血；更年期女性、長期高血壓病史可有上述表現(xiàn)。因此，本患者問題的關(guān)鍵是“冠心病、心絞痛”診斷證據(jù)不足，而使用了硝酸酯類藥物。
正確的處理思路是有疑診癥狀和ECG表現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步完善檢查：比如行運(yùn)動負(fù)荷心電圖檢查，或冠狀動脈CTA檢查，甚至有些患者需要冠狀動脈造影檢查，明確是否存在冠心?。欢皇羌庇诮o予硝酸酯類治療。實(shí)踐證明，患者服用硝酸酯3個月，并沒有看到癥狀的改善；而隨后的冠脈CTA檢查排除了冠心病診斷，患者停用硝酸酯類藥物。
我們再看另一種情況。
病例B 女性，85歲；3年前，間斷出現(xiàn)走路時胸骨后鈍痛，放散至咽部，呈緊縮感，有時伴出汗；停下休息后（或含服硝酸甘油后）5-15分鐘好轉(zhuǎn)；間斷藥物治療（具體不詳）。入院前1年癥狀發(fā)作增多，2周前癥狀發(fā)作明顯頻繁，且活動耐力明顯下降。既往高血壓病、糖尿病史。診斷為冠心病，不穩(wěn)定型心絞痛。
入院后，仍有心絞痛發(fā)作（心電圖見圖4、圖5）；行冠脈造影檢查（圖6），顯示三支血管彌漫性病變，閉塞，狹窄60-95%。轉(zhuǎn)心外科行CABG術(shù)治療；術(shù)后給予標(biāo)準(zhǔn)的冠心病二級預(yù)防用藥，包括硝酸酯類藥物。
圖4 患者住院期間，靜息狀態(tài)心電圖
圖5 患者住院期間，癥狀發(fā)作心電圖
圖6 左冠狀動脈造影（左圖）與右冠狀動脈造影（右圖）
出院1年后，患者間斷在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院隨訪，服用非洛地平緩釋片、單硝酸異山梨酯片，皮下注射預(yù)混胰島素；近期2-3個月來，間斷出現(xiàn)活動后雙面頰的酸脹感，休息幾分鐘后好轉(zhuǎn)；再次來我院門診就診。
病例B患者術(shù)后使用硝酸酯是合理的。患者高齡、三支冠脈彌漫性狹窄、閉塞性病變，雖經(jīng)CABG術(shù)治療，仍可能存在心肌缺血，應(yīng)用硝酸酯有助于改善心肌供血和降低心肌耗氧量。但是，硝酸酯的作用和定位是改善冠心病患者的癥狀，本患者用藥存在的錯誤在于，過分依賴硝酸酯的治療作用，術(shù)后停用了其他重要的改善預(yù)后的藥物。
所以需要強(qiáng)調(diào)的是：①冠心病患者硝酸酯必須合用其他改善預(yù)后的藥物，如阿司匹林、他汀類藥物，β受體阻滯劑等，以及積極控制共存的危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病等；②沒有證據(jù)支持硝酸酯可以改善慢性穩(wěn)定性心絞痛患者的預(yù)后，長期使用硝酸酯應(yīng)謹(jǐn)慎斟酌。
以上兩例患者反映了硝酸酯臨床應(yīng)用中廣泛存在的問題：一方面，存在濫用的現(xiàn)象，無適應(yīng)證的患者應(yīng)用此類藥物（病例A）；另一方面，明確冠心病診斷的患者，單純依賴硝酸酯的治療，忽視了其他改善預(yù)后的重要藥物（病例B）。
05
這些問題需要關(guān)注
硝酸酯常出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括：頭痛、面部潮紅、心率加快和低血壓，這些反應(yīng)與擴(kuò)張血管效應(yīng)相關(guān)。頭痛的發(fā)生率約為20-30%，與劑量有關(guān)；頭痛患者可初始從小劑量起始服用，適應(yīng)幾天后逐漸調(diào)至目標(biāo)劑量。
硝酸酯耐藥問題值得關(guān)注。“耐藥現(xiàn)象”是指連續(xù)使用硝酸酯后血液動力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱乃至消失的現(xiàn)象。“耐藥現(xiàn)象”較為普遍，一般在連續(xù)用藥1-3天后即可出現(xiàn)；發(fā)生機(jī)制主要與神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活，血管內(nèi)過氧化物生成、生物活性/轉(zhuǎn)化過程異常有關(guān)，如巰基耗竭導(dǎo)致硝酸酯在血管內(nèi)生物轉(zhuǎn)化異常。“耐藥現(xiàn)象”的發(fā)生常與硝酸酯給藥方法不當(dāng)相關(guān)，如連續(xù)24小時靜脈滴注，不撤除透皮貼劑及密集口服藥物等。
應(yīng)對“耐藥現(xiàn)象”的措施主要有：①避免大劑量給藥和無間歇使用。小劑量、間斷使用靜脈滴注硝酸甘油及硝酸異山梨酯，每天提供8-12小時的無藥期；每天使用12小時硝酸甘油透皮貼劑后及時撤除。②口服偏心給藥，保證8-12小時的無硝酸酯濃度期或低硝酸酯濃度期。③有些研究表明，與β-受體阻滯劑、他汀、ACEI或ARB及巰基供體類藥物聯(lián)合應(yīng)用，可能有助于改善硝酸酯類藥物的耐藥問題。
綜上所述，硝酸酯類藥物是緩解心肌缺血、改善心絞痛患者癥狀的重要藥物；臨床實(shí)踐中，規(guī)范化用藥具有重要意義，能夠最大限度發(fā)揮療效，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。
科室簡介
李虹偉主任
團(tuán)隊(duì)合影
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院具有悠久的歷史和優(yōu)良的傳統(tǒng)，1952年開展心血管內(nèi)科臨床診療工作。目前實(shí)施兩院（西城院區(qū) 通州院區(qū)）一科的同質(zhì)化管理模式。
心血管中心由心內(nèi)科、心外科、血管外科三個專業(yè)組成，床位總數(shù)209張。其中心內(nèi)科共設(shè)有4個病區(qū)、3個CCU、2個導(dǎo)管室及多個輔助檢查科室，床位總數(shù)141張。在李虹偉主任的領(lǐng)導(dǎo)下，近年來心內(nèi)科蓬勃發(fā)展，年門診量18.4萬人次，年住院患者4800余例，年冠心病介入診療總數(shù)1800余例，心律失常介入總數(shù)400余例，CCU每年收治千余例急性心肌梗死等危重癥患者，在國內(nèi)率先建立“急性心肌梗死綠色通道”365天×24小時開放。
心內(nèi)科具有博士生導(dǎo)師3名，碩士生導(dǎo)師7名，培養(yǎng)畢業(yè)博士、碩士研究生250多人。承擔(dān)國自然、北自然、省部級、215人才培養(yǎng)等多項(xiàng)科研項(xiàng)目。
中心有全國著名的心血管病專家顧復(fù)生、沈潞華教授為顧問，言傳身教；中心堅(jiān)持“以病人為中心”的服務(wù)理念，以友誼醫(yī)院訓(xùn)“仁愛博精”為根本，全心全意為患者服務(wù)。經(jīng)過幾代心血管人的不懈努力，銳意進(jìn)取，已經(jīng)發(fā)展成為綜合實(shí)力較強(qiáng)，?？铺厣怀?，集醫(yī)療、教學(xué)、科研于一體，在心血管疑難重癥病例治療和搶救方面處于國內(nèi)先進(jìn)水平的科室。
