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近日，德國(guó)癌癥研究中心的研究人員發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞（BTSC）中甘油代謝途徑的關(guān)鍵酶——GPD1的特異性表達(dá)改變了細(xì)胞代謝特性，導(dǎo)致癌癥干細(xì)胞（CSC）在治療環(huán)境下得以存活。換言之，CSC“太油”是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)的真正原因！

CSC又稱癌干細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞，是指具有自我復(fù)制、多細(xì)胞分化等干細(xì)胞性質(zhì)的癌細(xì)胞，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中被稱為BTSC。這些細(xì)胞被認(rèn)為有形成腫瘤、發(fā)展癌癥的潛力，是癌癥轉(zhuǎn)移過(guò)程中重要的細(xì)胞來(lái)源。大多數(shù)癌癥（包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）中CSC數(shù)量并不多，卻威力巨大，治療癌癥如果不把CSC徹底清除，癌癥很容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。然而，就膠質(zhì)母細(xì)胞而言，BTSC在治療時(shí)隱身技能滿點(diǎn)，即使是免疫治療也難以精準(zhǔn)找到這些細(xì)胞，想要“斬草除根”，就得找到BTSC特有的靶點(diǎn)，才能避免“春風(fēng)吹又生”。

哺乳動(dòng)物的能量供應(yīng)主要來(lái)源于葡萄糖，快速生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞需要大量能量才能生存，但其缺乏代謝靈活性，絕大部分能量都來(lái)自糖酵解途徑，從而適應(yīng)間歇性缺氧、并在正常供氧狀態(tài)下也維持這種供能模式，這就是所謂的“瓦博格效應(yīng)”。大多數(shù)治療方式都以切斷這條供能途徑為殺死腫瘤細(xì)胞的最終手段，那么，BTSC能在這些治療手段的圍追堵截中一次次存活并再度蘇醒引起復(fù)發(fā)，是否是細(xì)胞內(nèi)“瓦博格效應(yīng)”出現(xiàn)了改變呢？

 GPD1在BTSC中特異性表達(dá)

研究人員對(duì)比了BTSC和神經(jīng)干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)GPD1蛋白只在BTSC表達(dá)，在正常神經(jīng)干細(xì)胞中卻不見(jiàn)蹤跡。GPD1是什么？它是調(diào)控糖酵解及甘油代謝途徑的關(guān)鍵酶！GPD1可催化磷酸二羥丙酮到3-磷酸甘油之間的氧化還原反應(yīng)。磷酸二羥丙酮是糖酵解的中間產(chǎn)物，而3-磷酸甘油參與了脂類的從頭合成。也就是說(shuō)，GPD1既參與了跨線粒體膜的電子傳遞，同時(shí)還處于糖脂代謝的連接點(diǎn)位置，在機(jī)體能量代謝中發(fā)揮著重要的作用。那么，BTSC中GPD1特異性表達(dá)會(huì)發(fā)生什么呢？

研究人員發(fā)現(xiàn)，GPD1在糖脂代謝中對(duì)脂代謝的促進(jìn)作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于糖代謝，GPD1表達(dá)后可大力催化磷酸二羥丙酮氧化還原為3-磷酸甘油，并進(jìn)一步產(chǎn)生甘油，這個(gè)過(guò)程可以產(chǎn)生大量能量，這就導(dǎo)致原有的糖酵解供能途徑受到抑制甚至關(guān)閉，脂代謝成為了BTSC的核心供能途徑。糖酵解途徑被抑制，自然讓一些治療手段無(wú)處可施。另一方面，細(xì)胞甘油含量的提升有助于細(xì)胞陷入休眠狀態(tài)，該反應(yīng)的另一產(chǎn)物磷脂酸能夠激活mTOR途徑，該途徑正是調(diào)節(jié)BTSC對(duì)治療環(huán)境適應(yīng)性的關(guān)鍵。也就是說(shuō)，GPD1的特異性表達(dá)為BTSC提供了一個(gè)“油性保護(hù)層”，讓其陷入休眠，免于治療環(huán)境的傷害，并在合適的時(shí)機(jī)再次活躍。

 抑制GPD1延長(zhǎng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠存活期

而且，研究人員發(fā)現(xiàn)GPD1只在休眠的BTSC中特異性表達(dá)，一旦細(xì)胞被激活，其表達(dá)即受影響，而且正常神經(jīng)干細(xì)胞也無(wú)GPD1表達(dá)。他們?cè)谛∈笞园l(fā)腫瘤模型中特異性敲除GPD1后，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠的存活期明顯延長(zhǎng)，這就說(shuō)明GPD1是BTSC安全有效的靶點(diǎn)，而GPD1抑制劑則有望成為抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)的新療法。

目前相應(yīng)的研究暫時(shí)還局限于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，尚需要更多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)證明相關(guān)結(jié)論。但這無(wú)疑是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的一大進(jìn)步，相信只要有足夠的時(shí)間與精力的投入，會(huì)有好消息傳來(lái)。

參考文獻(xiàn)：

PatriciaRusu,et al.GPD1 Specifically Marks Dormant Glioma Stem Cells with a Distinct Metabolic Profile.Cell Stem Cell.Available online 11 July 2019.