國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)多黏菌素、阿米卡星和妥布霉素霧化吸入劑型及裝置，需要患者和家屬充分知情并密切觀察不良反應(yīng)。參考劑量和療程見表2。
選擇合適的霧化吸入裝置、優(yōu)化呼吸回路及呼吸機(jī)參數(shù)的設(shè)置有助于提高VAP患者霧化抗感染藥物的療效。首選振動(dòng)篩孔霧化器，除非所選藥物是黏度較高的粉霧劑。在霧化治療過(guò)程中應(yīng)盡量減少抗感染藥物在吸入端肺外管路中的沉積和失活，具體措施包括：將霧化吸入器置于呼吸回路吸氣端距Y型管15~40 cm左右的位置， 采用內(nèi)壁光滑的呼吸機(jī)管道和角度平滑的連接管（Y形管和T形管）， 濾器或熱濕交換器應(yīng)置于呼吸回路的呼氣端而非吸氣端，關(guān)閉加熱型濕化器，將Y形管前端與氣管插管導(dǎo)管或氣管切開套管直接連接（去除Y形管前端的延長(zhǎng)管）等。理論上，較大的潮氣量、較慢的呼吸頻率、較長(zhǎng)的吸氣時(shí)間、低而穩(wěn)定的吸氣流速有助于減少吸氣氣流中的湍流形成，增加藥物在肺內(nèi)的沉積率，提高霧化吸入的效率。吸入治療時(shí)理想的呼吸機(jī)通氣參數(shù)為：容量控制通氣模式，恒定吸氣流速（40 L/min），潮氣量為8 ml/kg，呼吸頻率為12~15次/min，吸呼比≥50%，吸氣平臺(tái)占比20%，呼氣末正壓（PEEP）為5~10 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）， 但實(shí)際工作中，很多機(jī)械通氣的患者不能耐受這樣的通氣參數(shù)，部分患者可能需要額外使用鎮(zhèn)靜劑以保證吸入治療的效果，還有一些患者則需要在吸入治療療效和機(jī)械通氣效果之間進(jìn)行權(quán)衡。
喘息和支氣管痙攣是常見的不良反應(yīng)，大部分不良反應(yīng)在用藥一段時(shí)間后消失，間歇周期性給藥患者的依從性相對(duì)較好。
CF支氣管擴(kuò)張癥我國(guó)少見，藥物和用法見表1、2。
給予頻繁急性加重伴黏膿痰增多的中度慢阻肺患者吸入左氧氟沙星霧化溶液（240 mg，2次/d，連續(xù)5 d，每28天重復(fù)，共9~12個(gè)月），與安慰劑相比，未能降低急性加重的次數(shù)，其原因可能與氣道定植菌多對(duì)左氧氟沙星耐藥有關(guān)。
1. CPA
推薦意見：對(duì)于系統(tǒng)性抗真菌治療效果差、治療失敗或不能耐受的CPA患者，可以考慮聯(lián)合腔內(nèi)注射兩性霉素B。
證據(jù)概述：陳舊性肺結(jié)核、非結(jié)核分枝桿菌肺病、支氣管擴(kuò)張、慢阻肺、胸外手術(shù)后、糖尿病等患者易繼發(fā)CPA。給予伏立康唑或伊曲康唑口服可控制疾病進(jìn)展， 減少肺組織纖維化，預(yù)防咯血，改善生活質(zhì)量。若疾病呈進(jìn)展性且需長(zhǎng)期抗真菌治療者，應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物毒性和耐藥性。如要根治，通常需手術(shù)切除病灶。部分患者因肺功能及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差，無(wú)法耐受手術(shù)，而臨床上又反復(fù)發(fā)熱、咯血、影像學(xué)病變緩慢進(jìn)展及肺功能持續(xù)惡化者，可經(jīng)支氣管將兩性霉素B注入病灶內(nèi)。經(jīng)支氣管鏡肺空洞腔內(nèi)注射兩性霉素B或聯(lián)合系統(tǒng)性抗真菌治療肺曲霉球、肺毛霉病均有成功的個(gè)案報(bào)道。對(duì)于肺曲霉病合并大咯血的成功率可達(dá)85%。兩性霉素B劑型及劑量不一致，但多數(shù)耐受性良好。應(yīng)注意輕柔操作，以降低疾病加重和（或）大咯血的風(fēng)險(xiǎn)。
2. IPA
推薦意見：對(duì)于實(shí)體器官（肺、心臟）或造血干細(xì)胞移植受者、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、粒細(xì)胞缺乏患者，可霧化吸入兩性霉素B以預(yù)防肺部真菌病。
證據(jù)概述：對(duì)于IPA，兩性霉素B的局部應(yīng)用目前缺乏系統(tǒng)性研究，僅有少量個(gè)案報(bào)道提示系統(tǒng)性抗真菌治療效果差、治療失敗或不能耐受的患者霧化吸入兩性霉素B的療效較好。氣道IPA聯(lián)合霧化吸入兩性霉素B療效更好。
實(shí)體器官、骨髓造血干細(xì)胞移植受者及粒細(xì)胞缺乏患者是發(fā)生IPA的高危人群。粒細(xì)胞缺乏的安慰劑對(duì)照RCT研究、急性髓性白血病的前瞻性研究結(jié)果均顯示，霧化吸入兩性霉素B脂質(zhì)體可有效預(yù)防IPA?；仡櫺詳?shù)據(jù)顯示，實(shí)體器官（肺、心臟）或造血干細(xì)胞移植后、粒細(xì)胞缺乏患者預(yù)防性霧化吸入兩性霉素B 3個(gè)月，可有效減少IPA和（或）念珠菌病的發(fā)生。
霧化吸入兩性霉素B應(yīng)注意預(yù)防咳嗽和氣道痙攣的發(fā)生，特別是對(duì)于慢性氣道基礎(chǔ)疾病的患者。
3.變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。ˋBPA）
推薦意見：對(duì)于糖皮質(zhì)激素（簡(jiǎn)稱激素）依賴或因不良反應(yīng)不能耐受長(zhǎng)期服用激素的ABPA患者，可考慮單用或在原有治療方案上霧化吸入兩性霉素B治療。
證據(jù)概述：ABPA是由曲霉致敏引起的一種表現(xiàn)為哮喘和反復(fù)出現(xiàn)的肺部陰影，伴或不伴有支氣管擴(kuò)張的變應(yīng)性肺部疾病。全身應(yīng)用激素是基礎(chǔ)治療藥物，對(duì)于激素依賴、激素治療后復(fù)發(fā)的患者建議聯(lián)合使用抗真菌藥物，以減少氣道內(nèi)真菌定植及炎癥反應(yīng)。與單用布地奈德霧化相比，聯(lián)合布地奈德和兩性霉素B霧化吸入（10 mg，霧化15~20 min，2次/d，1周3 d，療程為4個(gè)月），可有效減少次要終點(diǎn)指標(biāo)急性加重的頻率，但主要研究終點(diǎn)首次急性加重時(shí)間、其他次要研究終點(diǎn)如肺功能、哮喘控制問(wèn)卷（ACQ7）、總IgE水平、不良反應(yīng)等無(wú)差異。
文獻(xiàn)報(bào)道，激素依賴性ABPA患者，霧化吸入兩性霉素B或在原有治療方案的基礎(chǔ)上加用霧化吸入兩性霉素B（多種劑型），可有效控制病情，減少激素用量或停用激素，且耐受性良好。該療法為探索性用法，由于患者處于氣道高反應(yīng)狀態(tài)，因此尤其需要注意防范霧化吸入兩性霉素B所致的咳嗽和氣道痙攣，并做好急救預(yù)案。
1. 氣管和支氣管結(jié)核
推薦意見：活動(dòng)性氣管、支氣管結(jié)核可在化療強(qiáng)化期同時(shí)進(jìn)行霧化吸入治療，在支氣管鏡介入治療時(shí)行鏡下灌注治療，常用藥物為異煙肼和阿米卡星。
證據(jù)概述：氣管和支氣管結(jié)核一般分為Ⅰ型（炎癥浸潤(rùn)型）、Ⅱ型（潰瘍壞死型）、Ⅲ型（肉芽增殖型）、Ⅳ型（疤痕狹窄型）、Ⅴ型（管壁軟化型）、Ⅵ型（淋巴結(jié)瘺型），其中Ⅰ~Ⅲ型及Ⅵ型為臨床活動(dòng)期，可給予抗結(jié)核藥物霧化吸入或氣管內(nèi)給藥，同時(shí)配合支氣管鏡下介入治療。
國(guó)內(nèi)多項(xiàng)臨床研究結(jié)果提示，在全身治療的基礎(chǔ)上，霧化吸入阿米卡星和異煙肼（均為200 mg加入10 ml生理鹽水，1次/d）、支氣管鏡下注入異煙肼和阿米卡星局部治療的患者痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率、肺功能改善均顯著高于對(duì)照組，且不良反應(yīng)少。經(jīng)氣道給藥不適用于瘢痕狹窄型和管壁軟化型支氣管結(jié)核等非活動(dòng)性結(jié)核。
2. 空洞性或耐藥性肺結(jié)核
推薦意見：空洞和耐藥性肺結(jié)核如全身藥物療效不佳，可嘗試加用支氣管鏡下灌注異煙肼、阿米卡星或利福平治療。
證據(jù)概述：對(duì)于空洞性肺結(jié)核全身用藥療效不佳或耐藥性肺結(jié)核空洞長(zhǎng)期不閉合者，可考慮支氣管鏡下腔內(nèi)給藥，具有加速痰細(xì)菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收和空洞閉合的作用，可改善癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，但療效不確定，且缺乏大樣本臨床研究結(jié)果支持，因此不常規(guī)推薦。有學(xué)者嘗試使用阿米卡星氣道內(nèi)給藥治療耐藥性或難治性結(jié)核病，取得了一定療效，但均為小樣本臨床觀察性研究。對(duì)于耐藥性肺結(jié)核，除非有確切依據(jù)證實(shí)其感染的結(jié)核分枝桿菌對(duì)高濃度的藥物仍敏感，否則不推薦局部使用該藥物。
推薦意見：吸入扎那米韋推薦用于非重癥流感的治療和流感并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)以及未經(jīng)有效疫苗接種者的預(yù)防。
證據(jù)概述：吸入扎那米韋可單藥用于甲型、乙型流感的抗病毒治療和預(yù)防。對(duì)于無(wú)其他合并癥的非復(fù)雜性流感患者，在出現(xiàn)癥狀2 d內(nèi)用藥有助于縮短病程，減少病毒復(fù)制和釋放。由于缺乏在重癥流感患者中應(yīng)用的數(shù)據(jù)，扎那米韋不推薦用于重癥流感的治療。治療劑量為2次/d，每次2吸，每天的總吸入劑量為20 mg，連續(xù)5 d；有病史或疑似免疫狀態(tài)抑制或因嚴(yán)重下呼吸道疾病住院的患者（尤其肺炎或急性呼吸窘迫綜合征），流感病毒復(fù)制時(shí)間經(jīng)常延長(zhǎng)，可考慮延長(zhǎng)抗病毒療程。
吸入扎那米韋預(yù)防流感，主要用于成人和>3個(gè)月的兒童發(fā)生流感并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)很高時(shí)（嚴(yán)重免疫抑制患者，如造血干細(xì)胞移植接受者），以及禁忌接種流感疫苗、疫苗短缺或疫苗效果不佳時(shí)。預(yù)防劑量為每日1次，每次2吸，即10 mg/d。暴露后預(yù)防用藥應(yīng)盡早開始并給予連續(xù)7 d的抗病毒預(yù)防用藥；一旦出現(xiàn)癥狀，應(yīng)用治療劑量。推薦在暴露后48 h內(nèi)進(jìn)行，如果暴露時(shí)間超過(guò)48 h，預(yù)防用藥應(yīng)2次/d。
對(duì)于哮喘和慢阻肺等氣道高反應(yīng)患者，吸入扎那米韋后發(fā)生急性支氣管痙攣的風(fēng)險(xiǎn)增加、肺通氣量下降，因此不推薦使用；僅用于奧司他韋耐藥率較高的地區(qū)或疑似奧司他韋耐藥的感染者，并應(yīng)準(zhǔn)備好速效支氣管舒張劑。
對(duì)于鼻病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、冠狀病毒等其他呼吸道病毒，目前尚無(wú)針對(duì)性的吸入性抗病毒藥物。干擾素（IFN）吸入、鼻腔給藥的ICAM-1受體曲馬拉奇尚無(wú)充分臨床證據(jù)支持使用。
推薦意見：對(duì)于肺移植術(shù)后患者，可根據(jù)已知或可能的供、受體微生物以及時(shí)間窗，預(yù)防性局部使用抗感染藥物。
證據(jù)概述：肺移植由于大劑量使用免疫抑制劑、氣道的開放、移植肺淋巴循環(huán)的破壞、咳嗽反射減弱等原因，患者易出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)感染，是肺移植術(shù)后死亡的主要原因之一。最常見的致病原為細(xì)菌、真菌和病毒等。針對(duì)移植后的常見病原菌，可局部使用的藥物有妥布霉素、氨曲南、多黏菌素和兩性霉素B等，以預(yù)防感染，具體如下。
1. 通常1個(gè)月內(nèi)的術(shù)后感染以肺炎為主，病原菌主要是GNB如假單胞菌屬、革蘭陽(yáng)性菌如金黃色葡萄球菌等。預(yù)防性抗感染藥物需覆蓋已知或可能的供、受體微生物。如對(duì)有支氣管擴(kuò)張癥等基礎(chǔ)疾病的PA感染高風(fēng)險(xiǎn)的患者，或支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)提示PA的患者，可霧化吸入妥布霉素、多黏菌素E或氨曲南。對(duì)于定植有產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ ESBL）腸桿菌科細(xì)菌等MDR GNB患者，也可霧化吸入敏感的氨基糖苷類、甲磺酸鹽多黏菌素E等。對(duì)于有耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌定植者，可在全身用藥的基礎(chǔ)上加用吸入甲磺酸鹽多黏菌素E或硫酸多黏菌素B。
2. 真菌感染在移植后2個(gè)月內(nèi)容易發(fā)生，以曲霉最為常見，其次是念珠菌。吻合口真菌感染會(huì)導(dǎo)致縫合處裂開或嚴(yán)重出血等。預(yù)防性抗真菌治療常使用吸入兩性霉素B和（或）口服有抗菌活性的唑類藥物，如霧化吸入兩性霉素B或兩性霉素B脂質(zhì)體25 mg/d聯(lián)合伏立康唑或伊曲康唑200 mg，口服2次/d，持續(xù)3~6個(gè)月。
3. 病毒感染中較為常見的為巨細(xì)胞病毒感染?？共《靖腥绢A(yù)防通?？诜蜢o脈使用纈更昔洛韋或更昔洛韋。有研究報(bào)道可使用吸入利巴韋林治療肺移植后呼吸道合胞病毒感染。
1. PJP
推薦意見：吸入噴他脒推薦用于磺胺不耐受的PJP感染高危人群的預(yù)防。使用前建議吸入支氣管舒張劑，并戒煙。
證據(jù)概述：噴他脒霧化吸入治療主要用于對(duì)磺胺不耐受的PJP感染高危人群的預(yù)防。Obaji等觀察了使用噴他脒吸入長(zhǎng)達(dá)5年的患者，耐受性良好且患者的肺功能穩(wěn)定，但吸煙者一秒量下降比不吸煙者明顯。使用時(shí)用6 ml滅菌注射用水溶解120~300 mg藥物，霧化吸入20 min，每月1次；或60 mg/次，每2周1次吸入。為了避免支氣管痙攣等不良反應(yīng)，建議使用噴他脒之前使用支氣管舒張劑。吸入噴他脒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，因此臨床中應(yīng)該謹(jǐn)慎使用。
2. NTM肺病
推薦意見：在NTM肺病的治療中，霧化吸入阿米卡星可用于存在全身給藥困難者，或需要長(zhǎng)期治療者，以及治療目標(biāo)是改善臨床癥狀而不是治愈疾病時(shí)。
證據(jù)概述：NTM是一種環(huán)境中常見的病原體，可致多個(gè)臟器的感染，肺部是最常見的受累部位。肺部最常見的NTM包括膿腫分枝桿菌復(fù)合體（MABSC）和堪薩斯分枝桿菌（Mycobacterium Kansasii）。肺部NTM感染常需多種抗感染藥物聯(lián)合長(zhǎng)療程使用，不良反應(yīng)較大，全身治療難以堅(jiān)持，或是難以獲得持久的療效；還有患者由于初始治療失敗或復(fù)發(fā)，造成后期的毒副反應(yīng)進(jìn)一步增加。因此，尋求其他給藥途徑獲得更好的療效成為目前的關(guān)注點(diǎn)。在美國(guó)大約10%的NTM感染者使用吸入抗感染藥物治療。
目前用于NTM肺病的吸入藥物主要是阿米卡星。吸入阿米卡星可作為全身給藥不可行以及氨基糖苷類藥物長(zhǎng)期治療的替代手段，還可作為全身抗感染的序貫治療。Olivier等報(bào)道了20例支氣管擴(kuò)張癥患者吸入阿米卡星治療復(fù)發(fā)性NTM肺病，其中15例為膿腫分枝桿菌感染，5例為鳥分枝桿菌。最初的治療劑量為250 mg/次，1次/d，2周后增加到2次/d，250 mg/次，如果耐受性良好，2周后再增加至500 mg， 2次/d；患者的中位治療時(shí)間為60個(gè)月。結(jié)果顯示，癥狀改善、無(wú)變化或加重的患者分別為45%、35%和20%；影像學(xué)加重、改善、無(wú)變化者分別為55%、30%和15%，但有35%的患者出現(xiàn)了耳毒性、咯血等不良事件，這提示對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的患者，吸入阿米卡星有一定效果?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，即便部分患者感染了阿米卡星耐藥菌株，吸入阿米卡星作為挽救性治療12個(gè)月后，49%的患者癥狀得到改善，42%的患者影像學(xué)改善，患者痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率仍有顯著提高。
脂質(zhì)體劑型有更好的細(xì)菌清除能力和更低的不良反應(yīng)；2項(xiàng)RCT研究結(jié)果顯示，NTM肺病患者吸入阿米卡星脂質(zhì)體（LAI）（590 mg/次，霧化吸入，1次/d）與安慰劑相比，痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率顯著升高，6 min步行距離改善。近年來(lái)，脂質(zhì)體環(huán)丙沙星也開始了臨床前研究，動(dòng)物研究結(jié)果顯示，非脂質(zhì)體劑型或是安慰劑組的細(xì)菌負(fù)荷不變，但是脂質(zhì)體劑型能抑制MAC的增殖以及生物膜形成。這些新藥或?qū)橹委熇щy的患者帶來(lái)更多選擇。
指南共識(shí)|成人抗感染藥物下呼吸道局部應(yīng)用專家共識(shí)（一）
來(lái)源：中華結(jié)核和呼吸雜志 作者 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組
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