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破傷風(fēng)的病原體為破傷風(fēng)梭菌，梭形芽孢桿菌屬，革蘭陽(yáng)性的專性厭氧菌，芽孢廣泛分布于土壤及環(huán)境中。盡管現(xiàn)在破傷風(fēng)的發(fā)病率不高，但是在自然災(zāi)害發(fā)生時(shí)，破傷風(fēng)將對(duì)公共健康產(chǎn)生潛在的威脅，2010年海地地震后其破傷風(fēng)發(fā)病率較平時(shí)升高，嚴(yán)重自然災(zāi)害后破傷風(fēng)病死率在19%~31%之間。破傷風(fēng)梭菌可以通過(guò)破損的皮膚進(jìn)入體內(nèi)，通常是污染的物體造成的傷口（如：被泥土、糞便、痰液污染的傷口，釘子或針造成的穿刺傷，燒燙傷，擠壓傷，煙花爆竹炸傷等），傷口內(nèi)有壞死組織。另外還有一些較少見(jiàn)的感染途徑，如表皮傷口、手術(shù)操作、昆蟲(chóng)咬傷、牙齒感染、開(kāi)放性骨折、慢性傷口、靜脈藥物濫用等。在一個(gè)包含2422例破傷風(fēng)患者的研究中，21.9%的患者沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的侵入傷口，推測(cè)破傷風(fēng)梭菌也可能通過(guò)小的擦傷創(chuàng)面侵入機(jī)體。在厭氧環(huán)境下（如污染的傷口中）芽孢能夠迅速生長(zhǎng)為增殖體，釋放外毒素從而致病。破傷風(fēng)不會(huì)造成人群傳播。

破傷風(fēng)梭菌對(duì)活組織、淋巴結(jié)、血液無(wú)侵襲力，但可產(chǎn)生毒素引起發(fā)病。毒素有兩種：溶血素和痙攣毒素。目前溶血素的作用尚未明確，可能造成組織損傷。痙攣毒素即破傷風(fēng)毒素，是破傷風(fēng)梭菌致病的主要因素。破傷風(fēng)痙攣毒素是單鏈蛋白，分子量約150 kDa，由1315個(gè)氨基酸組成，被切割為重鏈和輕鏈，由二硫鍵連接在一起。重鏈的C末端負(fù)責(zé)與神經(jīng)細(xì)胞突觸前膜的結(jié)合及內(nèi)化，含有破傷風(fēng)毒素的囊泡沿軸突逆行轉(zhuǎn)移到神經(jīng)元胞體，與這些部位的受體不可逆結(jié)合，并轉(zhuǎn)移至節(jié)前抑制神經(jīng)元，其N末端協(xié)助輕鏈從囊泡轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。輕鏈具有鋅離子依賴的肽鏈內(nèi)切酶活性，能剪切囊泡相關(guān)的小突觸囊泡蛋白-2，阻止囊泡中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，導(dǎo)致肌肉強(qiáng)直、痛性痙攣和自主神經(jīng)不穩(wěn)定。破傷風(fēng)痙攣毒素是已知的毒力最強(qiáng)的一種毒素。

破傷風(fēng)的診斷主要依靠外傷史及臨床表現(xiàn)。藥物濫用注射、外傷、動(dòng)物咬傷或抓傷、未完整破傷風(fēng)主動(dòng)免疫的患者，有牙關(guān)緊閉合并以下一個(gè)或更多的癥狀時(shí)需考慮破傷風(fēng)診斷：苦笑面容，肌緊張，吞咽困難，呼吸窘迫，痙攣，或自主神經(jīng)功能障礙，有外傷傷口時(shí)更明確。有時(shí)因受傷時(shí)間較長(zhǎng)，可能傷口已愈合，或患者不能準(zhǔn)確回憶受傷情形，應(yīng)仔細(xì)尋找傷口。15%～25%的患者沒(méi)有明確的近期外傷。壓舌板試驗(yàn)簡(jiǎn)便易操作，具有很高的敏感性（94%）和特異性（100%），用壓舌板觸及咽后壁時(shí)，發(fā)生下頜反射性痙攣，而不是惡心反射。

破傷風(fēng)治療的主要原則：鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛和肌松控制痙攣、糾正自主神經(jīng)功能障礙以避免耗竭；徹底清創(chuàng)和抗破傷風(fēng)梭菌治療；中和循環(huán)系統(tǒng)中的毒素；對(duì)癥支持治療。

破傷風(fēng)的治療流程見(jiàn)圖2。

破傷風(fēng)痙攣往往需要適度的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛甚至肌松治療，尤其是重度破傷風(fēng)患者。但是，在人工通氣的支持下給予深度鎮(zhèn)靜和肌松可能會(huì)延長(zhǎng)氣管插管和機(jī)械通氣的時(shí)間，增加呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、氣管狹窄、脫機(jī)困難和急性呼吸窘迫綜合征的風(fēng)險(xiǎn)?？晒┻x擇的藥物有苯二氮卓類藥物、硫酸鎂、巴氯芬、丙泊酚、右美托咪定、苯巴比妥、水合氯醛、維庫(kù)溴銨、嗎啡、芬太尼等。

苯二氮卓類藥物具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗焦慮、中樞性肌肉松弛等作用，非常適合用于破傷風(fēng)，是控制破傷風(fēng)肌肉痙攣的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，較常用的藥物有地西泮和咪達(dá)唑侖，因一般使用時(shí)間較長(zhǎng)，應(yīng)逐漸減量。對(duì)于兒童破傷風(fēng)，單獨(dú)使用地西泮的生存率明顯高于苯巴比妥聯(lián)合氯丙嗪。咪達(dá)唑侖是一種短效苯二氮卓類藥物，理論上是比地西泮更好的選擇，但缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要更多的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。右美托咪定為有效的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，聯(lián)合其它鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物用于破傷風(fēng)的鎮(zhèn)靜，能降低鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛肌松劑的劑量。建議聯(lián)合使用鎮(zhèn)痛治療，可以使用芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼等，尤其是自主神經(jīng)功能障礙的患者。

對(duì)于嚴(yán)重的破傷風(fēng)，即使大劑量的苯二氮卓類藥物和阿片類藥物聯(lián)合使用仍然可能不能有效控制肌肉痙攣，這時(shí)可能需要肌松治療，可以選擇維庫(kù)溴銨、泮庫(kù)溴銨、羅庫(kù)溴銨、阿曲庫(kù)銨等。肌松藥物選擇的原則與其他類型重癥疾病類似。但泮庫(kù)溴銨有兒茶酚胺釋放作用，可能使自主神經(jīng)紊亂加重，維庫(kù)溴銨無(wú)此作用，為短效藥物，需連續(xù)輸注。使用肌松藥物前必須行有創(chuàng)機(jī)械通氣支持。

硫酸鎂用于破傷風(fēng)的治療已有100多年的歷史，但因現(xiàn)在破傷風(fēng)患者數(shù)并不多，很難進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究驗(yàn)證其療效。Meta分析提示，沒(méi)有證據(jù)顯示硫酸鎂能改變破傷風(fēng)患者的病死率，是否改變ICU滯留時(shí)間和住院時(shí)間也不可知。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)靜脈使用硫酸鎂不能顯著降低機(jī)械通氣的時(shí)間及病死率，但可降低其他藥物的劑量，如咪達(dá)唑侖、哌庫(kù)溴銨、維拉帕米。硫酸鎂具有肌肉松弛、血管舒張、降低心率、降低系統(tǒng)兒茶酚胺水平等作用，因此仍建議聯(lián)合苯二氮卓類藥物和神經(jīng)肌肉阻滯劑以控制肌肉痙攣，并建議進(jìn)行更多的臨床研究驗(yàn)證其療效。硫酸鎂用量建議：靜脈負(fù)荷劑量40 mg/kg，給藥時(shí)間>30 min，維持劑量為體質(zhì)量>45 kg靜滴2 g/h，<45 kg時(shí)靜滴1.5 g/h，直至痙攣被控制，或出現(xiàn)毒性反應(yīng)。使用過(guò)程中注意監(jiān)測(cè)膝腱反射、呼吸次數(shù)和尿量，查血鎂濃度。

巴氯芬是一種GABA-B受體激動(dòng)劑，但是口服制劑很難通過(guò)血腦屏障，在破傷風(fēng)的治療中效果不佳，研究發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)給藥可有效控制肌肉痙攣，但需要巴氯芬注射液和特殊的裝置。

嗎啡已被證實(shí)對(duì)破傷風(fēng)相關(guān)的自主神經(jīng)功能障礙有效，但機(jī)制尚未明確，可能與內(nèi)源性阿片釋放的補(bǔ)償及一定的鎮(zhèn)靜作用有關(guān)，用法為：負(fù)荷劑量5mg后持續(xù)靜脈泵入0.05~0.1 mg/(kg·min）或5 mg 每3 h一次，與α2受體激動(dòng)劑聯(lián)用可能更有效。芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼等也有效。在一些病例報(bào)道及前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)α2受體激動(dòng)劑可樂(lè)定對(duì)自主神經(jīng)功能障礙有效。β受體阻滯劑的使用存在爭(zhēng)議，有引起猝死的報(bào)道，但有文獻(xiàn)建議使用拉貝洛爾。發(fā)生低血壓時(shí)，建議補(bǔ)液及靜脈給予多巴胺或去甲腎上腺素。使用上述藥物時(shí)需要持續(xù)監(jiān)測(cè)血壓。以上藥物使用的證據(jù)多基于病例報(bào)告或小的病例系列研究，證據(jù)強(qiáng)度不高。

推薦意見(jiàn)8：破傷風(fēng)患者需要鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛甚至肌松治療以控制肌肉痙攣，可以使用苯二氮卓類藥物、右美托咪定、芬太尼等。硫酸鎂可以作為輔助，但不推薦常規(guī)使用。

推薦意見(jiàn)9：?jiǎn)岱然蚍姨岢掷m(xù)靜脈滴注可用于控制自主神經(jīng)功能障礙，β受體阻滯劑的使用存在爭(zhēng)議，不推薦作為常規(guī)使用。發(fā)生低血壓時(shí)，建議補(bǔ)液及靜脈給予多巴胺或去甲腎上腺素。

存在于傷口中的破傷風(fēng)梭菌會(huì)持續(xù)釋放外毒素，因此早期徹底清創(chuàng)能中斷毒素的釋放，是破傷風(fēng)治療的重要措施，建議在給予TAT/HTIG/馬破傷風(fēng)免疫球蛋白后1～6 h行清創(chuàng)術(shù)，以避免清創(chuàng)導(dǎo)致傷口中的毒素?cái)U(kuò)散，清創(chuàng)前可將適量破傷風(fēng)抗毒素浸潤(rùn)注射于傷口周圍的組織中。凡能找到傷口，傷口內(nèi)存留壞死組織、引流不暢者，均應(yīng)行清創(chuàng)術(shù)，看上去已經(jīng)愈合的傷口可能有竇道或潛行死腔，需要仔細(xì)檢查，清除壞死和不健康組織，敞開(kāi)傷口，充分引流，局部可用過(guò)氧化氫溶液沖洗。

抗生素在破傷風(fēng)的治療中發(fā)揮輔助作用，建議給予抗生素以抑制傷口中的破傷風(fēng)梭菌增殖，推薦的一線用藥有甲硝唑和青霉素。但青霉素對(duì)GABA-A受體有非競(jìng)爭(zhēng)性的電壓依賴性抑制作用，從而減弱突觸后抑制反應(yīng)。大劑量使用青霉素可能導(dǎo)致抽搐、肌陣攣、昏迷及嚴(yán)重精神癥狀等，稱為青霉素腦病，理論上可能增強(qiáng)破傷風(fēng)痙攣毒素的興奮效應(yīng)。因此一些學(xué)者認(rèn)為甲硝唑可能是更好的選擇，但是臨床研究并未證明哪種藥物更優(yōu)。如甲硝唑和青霉素不宜應(yīng)用，二線藥物為頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類、萬(wàn)古霉素、林可霉素、氯霉素。青霉素劑量為80萬(wàn)U~100萬(wàn)U，肌內(nèi)注射，4~6 h一次，或200萬(wàn)U~1000萬(wàn)U，每日分2~4次靜脈滴注；甲硝唑?yàn)?.5 g/d，每日分3~4次口服或靜滴，療程一般為7～10 d。

推薦意見(jiàn)10：建議在給予被動(dòng)免疫治療后1～6 h徹底清創(chuàng)，清創(chuàng)前可將適量破傷風(fēng)抗毒素浸潤(rùn)注射于傷口周圍的組織中。

推薦意見(jiàn)11：抗生素在破傷風(fēng)的治療中發(fā)揮輔助作用，建議給予抗生素以抑制傷口中的破傷風(fēng)梭菌增殖，推薦的一線用藥有甲硝唑和青霉素。

破傷風(fēng)毒素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷是不可逆的，因此發(fā)病后應(yīng)盡快中和循環(huán)系統(tǒng)中的毒素。診斷后盡早使用人破傷風(fēng)免疫球蛋白、破傷風(fēng)抗毒素或馬破傷風(fēng)免疫球蛋白，首選人破傷風(fēng)免疫球蛋白，推薦劑量為3000～6000 U，一次肌內(nèi)注射，可多點(diǎn)注射。破傷風(fēng)抗毒素的說(shuō)明書治療劑量為50 000～200 000 U，兒童與成人用量相同，靜滴或多點(diǎn)肌內(nèi)注射，以后視病情決定注射劑量與間隔時(shí)間，因不能使與神經(jīng)細(xì)胞結(jié)合的毒素失活，且可能導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)及血清病，不建議盲目加大劑量或持續(xù)應(yīng)用。注射破傷風(fēng)抗毒素前適當(dāng)應(yīng)用激素可能減輕過(guò)敏癥狀或降低過(guò)敏發(fā)生率。鞘內(nèi)注射人破傷風(fēng)免疫球蛋白或破傷風(fēng)抗毒素的療效目前存在爭(zhēng)議，且不能確保安全性，不做推薦。破傷風(fēng)感染不能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫力，因此在應(yīng)用TAT/HTIG時(shí)，對(duì)于之前已完成初始免疫的患者，在病情恢復(fù)時(shí)盡早給予一次強(qiáng)化免疫，如未主動(dòng)免疫過(guò)或免疫史不清的患者，應(yīng)完成基礎(chǔ)免疫及強(qiáng)化免疫以產(chǎn)生長(zhǎng)期的保護(hù)力。

推薦意見(jiàn)12：盡快使用人破傷風(fēng)免疫球蛋白、破傷風(fēng)抗毒素。人破傷風(fēng)免疫球蛋白劑量為3000～6000 U，破傷風(fēng)抗毒素的劑量為50 000～200 000 U。破傷風(fēng)感染不能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫力，應(yīng)給予主動(dòng)免疫。

破傷風(fēng)患者易受聲光刺激導(dǎo)致痙攣發(fā)作，盡量安置于單間暗室。嚴(yán)重的破傷風(fēng)患者往往需要入住ICU，盡量收住單間，避免聲、光刺激，減少不必要的操作。需注意在操作前增加鎮(zhèn)靜藥物的劑量，否則會(huì)加重患者的痙攣。

破傷風(fēng)患者易合并呼吸衰竭，需要加強(qiáng)氣道管理，必要時(shí)盡早氣管插管，給予機(jī)械通氣，并及時(shí)氣管切開(kāi)。常見(jiàn)的并發(fā)癥有院內(nèi)感染、壓瘡、氣管狹窄、消化道出血、深靜脈血栓等。院內(nèi)感染是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，主要有肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染和傷口感染。預(yù)防誤吸、床頭抬高30°～45°，翻身拍背及震動(dòng)排痰、聲門下分泌物吸引、口腔護(hù)理、加強(qiáng)呼吸機(jī)內(nèi)外管道的清潔消毒、保持氣管導(dǎo)管氣囊的充盈壓不低.于25 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）、在進(jìn)行與氣道相關(guān)的操作時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵守?zé)o菌技術(shù)操作規(guī)程等，有助于院內(nèi)感染的控制。破傷風(fēng)患者機(jī)械通氣時(shí)多需要鎮(zhèn)靜，但仍應(yīng)每天評(píng)估鎮(zhèn)靜藥使用的必要性，及有創(chuàng)機(jī)械通氣和氣管插管的必要性，盡早脫機(jī)或拔管，盡早開(kāi)展康復(fù)鍛煉，這些措施可降低呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)生，并需加強(qiáng)基礎(chǔ)護(hù)理，防止患者墜床、骨折或舌咬傷，如發(fā)生呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，給予合理抗感染治療?；颊咭蜷L(zhǎng)時(shí)間處于抽搐痙攣狀態(tài)，需要加強(qiáng)心理疏導(dǎo)。

破傷風(fēng)患者因反復(fù)陣發(fā)性痙攣抽搐，大量出汗，每日消耗熱量和水分較多，需注意營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充（高熱量、高蛋白）和維持水電解質(zhì)平衡，盡量采取腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，只有存在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持禁忌證時(shí)，方給予腸外營(yíng)養(yǎng)支持，或腸內(nèi)與腸外聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)支持。

推薦意見(jiàn)13：破傷風(fēng)患者應(yīng)注意避免聲光刺激，減少不必要的操作，在操作前增加鎮(zhèn)靜藥物的劑量，病情較重者需要入住ICU。

推薦意見(jiàn)14：需加強(qiáng)氣道管理，必要時(shí)盡早氣管插管，給予機(jī)械通氣，并及時(shí)氣管切開(kāi)，防治各種并發(fā)癥，加強(qiáng)心理疏導(dǎo)。

推薦意見(jiàn)15：破傷風(fēng)患者出汗多，能量需求高，必須進(jìn)行早期營(yíng)養(yǎng)支持（高熱量、高蛋白），維持水電解質(zhì)平衡。