講者：上海市第一婦嬰保健院生殖免疫科鮑時(shí)華教授
整理：劉建春
反復(fù)胚胎種植失?。≧IF）目前無統(tǒng)一定義，移植至少3次新鮮或冷凍周期，并至少4個(gè)優(yōu)胚，著床失敗。移植優(yōu)質(zhì)胚胎3次以上或胚胎數(shù)目大于10個(gè)，著床失敗。發(fā)生率10%。
母體因素：遺傳、感染、解剖、內(nèi)分泌、免疫、血凝等。配子因素：女方高齡、過度COH、透明帶異常、男方高齡、精子質(zhì)量、精子碎片率等。胚胎因素：輔助孵化、囊胚培養(yǎng)、輸卵管配子移植、高齡RIF推薦PGS、多次自然流產(chǎn)胚胎染色體異常PGS等。
原因：母體因素，胚胎因素。從病因?qū)W角度來說，和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因?qū)W因素是一樣的，母體因素包括遺傳因素、解剖因素、自身免疫因素、內(nèi)分泌因素、感染因素，和一半以上的不明原因，而這一半以上的不明原因中包括很重要的凝血異常因素。
RIF母體因素之遺傳。每個(gè)做試管的患者，都會進(jìn)行母體遺傳因素的篩查，一定要做染色體的檢查，這是處理診斷不明原因不孕癥患者的臨床操作常規(guī)。臨床常見的染色體異常包括：染色體平衡易位，羅伯遜易位，嵌合體/倒位/復(fù)制，單基因遺傳病，多基因遺傳病等等。每種染色體異常，都要給予相應(yīng)的處理。處理：第一步做遺傳咨詢，計(jì)算遺傳概率。比如染色體平衡易位攜帶者，生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時(shí)可形成18種配子，與正常配子結(jié)合后形成18種合子，其中僅1種正常，1種為平衡易位攜帶者，其余均為異常而導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎或畸形兒的出生，胚胎異常的幾率很高，建議其做第三代的PGS/PGD。比如同源性的羅伯遜易位攜帶者，理論上不能產(chǎn)生后代，建議其供卵，供胚胎或者領(lǐng)養(yǎng)。比如多態(tài)性的，嵌合比例較低的，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)小的，建議自己再行試孕。
RIF母體因素之解剖因素。常見的是結(jié)構(gòu)的異常，臨床遇到的比較困難的是宮腔粘連比較重的患者，內(nèi)膜非常菲薄，但內(nèi)膜薄不是絕對的因素，一定要看內(nèi)膜的血供，之前臨床遇到過兩三例內(nèi)膜只有4-5mm，也成功分娩的病例。因此血供比內(nèi)膜的厚度更重要。如果反復(fù)內(nèi)膜菲薄，而且血供不好，內(nèi)膜功能損傷嚴(yán)重的，只能是代孕了。另外目前越來越多見的輸卵管積水，在移植前進(jìn)行預(yù)處理非常關(guān)鍵。其他子宮畸形的，作為婦產(chǎn)科醫(yī)生，處理起來都很得心應(yīng)手。如果有手術(shù)適應(yīng)癥的，首先選擇手術(shù)治療，如果不能處理的，只能代孕。另外如果已經(jīng)懷孕的，盡量不要做人流，會破壞子宮內(nèi)膜，計(jì)生人員要加強(qiáng)避孕宣傳。建議早婚早育，盡量不要做人流。
RIF母體因素之內(nèi)分泌。包括多囊卵巢綜合癥、甲狀腺功能異常、胰島素抵抗、糖尿病、高泌乳素血癥等，都會影響女性的生殖細(xì)胞。典型病例介紹：39歲女，結(jié)婚3年不孕后行IVF-ET10次未著床。完善相關(guān)檢查，排除遺傳、配子、感染、解剖因素，內(nèi)分泌性激素PRL65.16，血糖7.9-10.8mmol/L。診斷原發(fā)不孕，RIF-10，HPRL，DM。治療就是降高泌乳素，降血糖，再備孕。這種患者長期高血糖，內(nèi)皮細(xì)胞受損，凝血功能也會異常。第11次IVF-ET妊娠后，HCG大于20萬，無胎心，清宮：絨毛芯片17三體。分析病因：取卵前沒有控制血糖，高糖的環(huán)境中，卵母細(xì)胞的有絲分裂會受影響，染色體異常的幾率很高。血糖異?！鸭?xì)胞質(zhì)量異常、淋巴細(xì)胞比例異?！訉m內(nèi)膜呈現(xiàn)炎癥狀態(tài)，因此處理1、控制血糖后再行促排，改善卵子質(zhì)量。2、糖尿病患者，免疫炎癥狀態(tài)嚴(yán)重，需要調(diào)節(jié)免疫紊亂，改善免疫炎癥狀態(tài)，利于胚胎著床。早在1995年就有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。建議臨床中不要忽略胰島素和血糖的情況。
RIF母體因素之免疫。自身免疫性疾病篩查很重要。雖然有些爭議反對免疫學(xué)的檢查，但是從我們病人群的篩查，這種患者的自身抗體陽性率很高，我們門診的患者抗體陽性率可以達(dá)到20%。抗體陽性并不代表她一定是自身免疫性疾病，抗β2糖蛋白抗體陽性4.6%，甲狀腺抗體陽性率23%。典型病例（Kwak-Kim醫(yī)生的患者）：5次自然流產(chǎn)，3次PGS移植，均胎停。完善免疫學(xué)檢查后，診斷明確的自身免疫性疾病，合并多囊卵巢綜合癥，經(jīng)過治療后，自然懷孕成功，后期結(jié)局非常好。另一例典型病例：結(jié)婚10年，不避孕7年未孕，在當(dāng)?shù)匾浦?次不成功。分析當(dāng)?shù)鼗?yàn)報(bào)告符合典型的干燥綜合征診斷，治療后，患者3個(gè)月自然懷孕。只要病因明確，治療有依據(jù)。采用的治療方案是2008年林教授有關(guān)于干燥綜合征患者的備孕指南共識。
自身免疫型治療比較明確：小劑量、短療程、個(gè)體化的免疫抑制劑和抗凝療法。細(xì)胞免疫紊亂，沒有定論，我們主要是遵從Kwak-Kim醫(yī)生的治療方案，目前沒有開展小劑量淋巴細(xì)胞主動免疫療法，主要是靜脈注射免疫球蛋白的方法。人體的外周血有很多的淋巴細(xì)胞，淋巴細(xì)胞亞群的異常，比例的異常，功能的異常，勢必會影響子宮內(nèi)膜血管里相應(yīng)的淋巴細(xì)胞亞群功能和結(jié)構(gòu)的改變。當(dāng)然，外周血淋巴細(xì)胞并不能代表子宮內(nèi)膜母胎界面的淋巴細(xì)胞，但是它會影響到母胎界面的功能。但哪些淋巴細(xì)胞會影響母胎界面的功能，Kwak-Kim教授提出的是：T細(xì)胞：Th17/Treg比值異常；CD4/CD8比值異常；TH1/TH2平衡向TH1偏移。B細(xì)胞：數(shù)量增加或活性升高。NK細(xì)胞：數(shù)量增加或活性升高；CD16 /CD16-比例上升；KIR受體譜表達(dá)異常。母胎免疫耐受平衡受母體免疫細(xì)胞的調(diào)控。
典型病例：患者女性，結(jié)婚5年未孕，排卵正常，丈夫精液正常，3次人工授精，3次胚胎移植，均失敗。診斷原發(fā)不孕，反復(fù)胚胎移植失敗3次，分析病因，沒有查免疫，自身抗體陰性，淋巴細(xì)胞T正常，Th升高，當(dāng)時(shí)還不能分辨Th1和Th2，診斷淋巴細(xì)胞紊亂，使用免疫抑制劑，次月成功懷孕，順利生產(chǎn)。檢索文獻(xiàn)，反復(fù)胎?；蛞浦彩?，其子宮內(nèi)膜T細(xì)胞和Th細(xì)胞，略高于正常女性，外周循環(huán)的促炎癥因子增加。我們的數(shù)據(jù)正在整理中。另一典型病例：結(jié)婚10年不孕，IVF7次不著床，外院用了阿司匹林、環(huán)孢素、白芍、強(qiáng)的松，都沒成功，外公外婆有高血壓。分析病因，遺產(chǎn)、感染、內(nèi)分泌均正常，凝血沒做，D二聚體略高，免疫因素是橋本，抗核抗體陽性。淋巴細(xì)胞比例正常，但是NK細(xì)胞毒性增高，遠(yuǎn)高于正常人。針對NK細(xì)胞毒性治療后，第8次移植成功，剖宮產(chǎn)分娩順利。Kwak-Kim教授總結(jié)了500例患者，NK細(xì)胞毒性高的，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)高。
RIF母體因素之血凝異常。獲得性血栓前狀態(tài)。自身抗體（狼瘡抗凝物/抗磷脂抗體/可抽提核抗原抗體/抗核抗體等）需反復(fù)抽血3次左右，每次間隔一個(gè)月以上，不需空腹，感冒發(fā)熱時(shí)不抽。先天性血栓前狀態(tài)：蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、抗凝血酶III缺乏。高凝狀態(tài)監(jiān)測指標(biāo)：血小板聚集、D二聚體、同型半胱氨酸等。非月經(jīng)期空腹抽血，無服抗凝藥、激素藥、手術(shù)史，外傷史。MTHFR凝血因子II、V、VIII等突變、凝血酶原基因突變等。典型病例：丈夫無精，穿刺取精。兩次生化，三次未著床，一次胎停。準(zhǔn)備再移植。第5、6次均服用了強(qiáng)的松。分析病因，補(bǔ)充檢查，發(fā)現(xiàn)血凝持續(xù)升高，AT抗原遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于正常，抗凝治療后，移植成功。
RIF母體因素之感染因素。各實(shí)驗(yàn)室都可以完善相關(guān)檢查。
RIF母體因素之血供因素。子宮動脈和內(nèi)膜血供。子宮動脈內(nèi)膜血供異常，子宮動脈血供異常，胎盤血供異常，臍動脈血供異常，影響胚胎著床，影響胚胎發(fā)育，羊水減少，胎死宮內(nèi)。
RIF其他因素：年齡，慢性消耗性疾病，營養(yǎng)不良，精神、心理因素，吸煙、飲酒、吸毒，環(huán)境毒性物質(zhì)，男方精液，禁欲3天查精液質(zhì)量，精索靜脈曲張，桑拿、高溫環(huán)境，皮革、油漆化學(xué)制劑，吸煙、飲酒、吸毒。
總結(jié)：反復(fù)自然流產(chǎn)/反復(fù)胚胎移植失敗；原因不明性不孕不育/反復(fù)生化妊娠；促排和試管后流產(chǎn)/子癇史/胎死宮內(nèi)，都應(yīng)該在生殖免疫科初診，系統(tǒng)病因篩查。遺傳因素，做遺傳咨詢；感染因素，抗炎治療；內(nèi)分泌因素，內(nèi)分泌調(diào)節(jié)；免疫因素，免疫治療，生殖免疫科復(fù)診；凝血因素，抗凝治療；解剖因素，手術(shù)糾正；不明原因，綜合治療。疑難病人轉(zhuǎn)診生殖免疫科專家，指導(dǎo)受孕、用藥監(jiān)測、妊娠進(jìn)展、結(jié)局隨訪。所有生殖相關(guān)的科室，包括免疫、內(nèi)分泌、男科，都應(yīng)該合作，才能提高我們的臨床妊娠率、分娩率。合作是共贏，不是競爭。
