掛在重癥人嘴邊的'回歸病理生理'可不是吹吹的
一、引言
血管加壓藥是一類引起血管收縮、從而升高平均動(dòng)脈壓(MAP)的作用較強(qiáng)藥物。血管加壓藥有別于正性肌力藥，后者是增加心肌收縮力；但是，許多藥物兼有血管加壓作用和正性肌力作用。雖然許多血管加壓藥從20世紀(jì)40年代就已使用，但很少有臨床對(duì)照試驗(yàn)直接比較這些藥物或證實(shí)使用這類藥物能夠改善結(jié)局。因此，這些藥物常用的方式很大程度上反映了專家意見、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，以及使用組織氧合等替代終點(diǎn)作為并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率降低的代表。
基礎(chǔ)的腎上腺素能受體生理學(xué)，以及圍繞使用血管加壓藥和正性肌力藥治療休克的原則、并發(fā)癥和爭(zhēng)議，都將在此介紹。
二、血管收縮的生理機(jī)制
與血管加壓活性有關(guān)的腎上腺素能受體的主要類別有α1、β1和β2腎上腺素受體及多巴胺受體。
1.α腎上腺素受體
激活位于血管壁的α1腎上腺素受體，能夠誘發(fā)顯著的血管收縮。α1-腎上腺素受體也存在于心臟，可增加心臟收縮的持續(xù)時(shí)間而不增強(qiáng)心臟變時(shí)性。然而，尚不清楚這種現(xiàn)象的臨床意義。
2.β腎上腺素受體
β1腎上腺素能受體最常見于心臟，可介導(dǎo)心臟收縮力和變時(shí)性增強(qiáng)，而只有極小的血管收縮作用。刺激血管上的β2腎上腺素受體，能夠誘發(fā)血管擴(kuò)張。
3.多巴胺受體
多巴胺受體存在于腎、胃腸道(腸系膜)、冠狀動(dòng)脈和腦部的血管床；刺激這些受體可導(dǎo)致血管擴(kuò)張。多巴胺受體的另一種亞型，通過誘導(dǎo)去甲腎上腺素釋放而引起血管收縮。
4.鈣增敏劑
某些藥物(如，匹莫苯、左西孟旦)可增加心肌收縮器對(duì)鈣的敏感性，從而增加肌絲張力產(chǎn)生和心肌收縮力。這些藥物還有其他的藥理學(xué)特性，例如，磷酸二酯酶(PDE)抑制作用，這可增強(qiáng)收縮力和血管擴(kuò)張并顯著促進(jìn)其臨床作用。
5.血管緊張素
血管緊張素受體(AT1和AT2)是以血管緊張素Ⅱ作為配體的G-蛋白偶聯(lián)受體。血管緊張素Ⅱ是一種血管收縮物質(zhì)，屬于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的一部分。在血管緊張素受體受到刺激時(shí)，細(xì)胞質(zhì)中的鈣濃度增加，從而介導(dǎo)血管收縮作用以及醛固酮和加壓素的分泌。
三、原則
低血壓的原因可包括：低血容量，例如足以致命的失血；泵衰竭，例如重度藥物難治性心力衰竭或休克合并心肌梗死；或病理性血流分布異常，例如膿毒性休克、全身性過敏反應(yīng)。
當(dāng)收縮壓較基線下降超過30mmHg或MAP低于60mmHg，且其中任一情況下的灌注不足導(dǎo)致終末器官功能障礙時(shí)，需使用血管加壓藥。在開始血管加壓藥治療前，應(yīng)糾正低血容量。
一種藥物，多種受體：一種特定藥物因作用于不止一種受體，而往往有多種作用。例如，多巴酚丁胺可通過激動(dòng)β1腎上腺素受體而增加心輸出量(CO)；但是，該藥也作用于β2腎上腺素受體，因此能夠誘導(dǎo)血管擴(kuò)張并引起低血壓。
劑量-反應(yīng)曲線：許多藥物都有劑量-反應(yīng)曲線，因此被該藥物激動(dòng)的主要腎上腺素受體亞型具有劑量依賴性。例如，多巴胺在劑量為2-10μg/(kg·min)時(shí)會(huì)刺激β1腎上腺素受體，而在劑量超過10μg/(kg·min)時(shí)會(huì)刺激α腎上腺素受體。
直接作用與反射作用：一種特定藥物可通過對(duì)腎上腺素能受體的直接作用和藥理學(xué)反應(yīng)觸發(fā)的反射作用影響MAP。單獨(dú)看去甲腎上腺素誘導(dǎo)的β1腎上腺素受體刺激，在正常情況下會(huì)引起心動(dòng)過速。但是，去甲腎上腺素通過α腎上腺素受體誘導(dǎo)血管收縮而使MAP升高，則會(huì)導(dǎo)致心率反射性下降。當(dāng)使用去甲腎上腺素時(shí)，凈效應(yīng)可能是心率穩(wěn)定或略有降低。
四、實(shí)際問題
使用血管加壓藥和正性肌力藥物，需要注意一些問題：
1.容量復(fù)蘇
若時(shí)間允許，在開始使用血管加壓藥之前進(jìn)行充分的血管內(nèi)容量復(fù)蘇至關(guān)重要。例如，大多數(shù)膿毒性休克患者需要靜脈給予至少2L的液體，從而使血管加壓藥發(fā)揮最大作用。在同時(shí)存在低血容量的情況下，血管加壓藥會(huì)無效或僅有部分效果。
因急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)或心力衰竭而出現(xiàn)明顯肺水腫的患者，可能需限制液體。對(duì)于有肺動(dòng)脈置管的患者，心源性休克時(shí)推薦的肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)為18-24mmHg，膿毒性休克或低血容量性休克時(shí)推薦的PCWP為12-14mmHg。
2.選擇和劑量調(diào)整
初始藥物的選擇應(yīng)基于所懷疑的休克基礎(chǔ)病因(如，在有心力衰竭但無明顯低血壓時(shí)用多巴酚丁胺，過敏性休克時(shí)使用腎上腺素)。應(yīng)逐步調(diào)整劑量，以達(dá)到有效的血壓或終末器官灌注，根據(jù)尿量或精神狀態(tài)這類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。如果第一種藥物使用最大劑量時(shí)效果仍不充分，應(yīng)加用第二種藥物。在上述方法無效的情況下，如難治的膿毒性休克，個(gè)案報(bào)道稱可加入第3種藥物，但這種方法的效果尚未得到對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。
3.給藥途徑
如果能適當(dāng)?shù)胤胖弥行撵o脈導(dǎo)管，血管加壓藥和正性肌力藥物應(yīng)通過它進(jìn)行給藥。這有利于將藥物更快地輸送到心臟并分布到全身，而且消除藥物在外周滲出的風(fēng)險(xiǎn)?；颊哌€未置入中心靜脈導(dǎo)管時(shí)，血管加壓藥和正性肌力藥可暫時(shí)通過適當(dāng)放置的外周靜脈導(dǎo)管給藥，直到置入中心靜脈導(dǎo)管。
4.快速耐受
由于快速耐受，機(jī)體對(duì)這些藥物的反應(yīng)可隨時(shí)間推移而降低。必須不斷調(diào)整藥物劑量以適應(yīng)這一現(xiàn)象和患者臨床情況的變化。
5.血流動(dòng)力學(xué)影響
MAP受到全身血管阻力(SVR)和心輸出量(CO)的影響。在心源性休克等情況下，SVR升高會(huì)增加已出現(xiàn)衰竭心臟的后負(fù)荷和做功，因此有可能降低CO。一些作者推薦將SVR維持在700-1000(dyne·s)/cm5，以避免后負(fù)荷過大并最大程度減少嚴(yán)重血管收縮引起的并發(fā)癥。但是，關(guān)于理想的目標(biāo)心臟指數(shù)(cardiac index, CI)尚未達(dá)成共識(shí)。有些研究嘗試將心臟指數(shù)維持在>4-4.5L/(min·m2)的超生理水平，并未顯示出一致的獲益。
6.皮下給藥
危重癥患者常接受皮下注射給藥，如肝素和胰島素。在血管加壓藥治療期間，這些藥物的生物利用度因皮膚血管收縮而降低。
一項(xiàng)研究證實(shí)了這一點(diǎn)，該研究監(jiān)測(cè)了3組住院患者在開始采用預(yù)防性低分子量肝素(LMWH)后的血漿中因子Ⅹa的水平。與不需要血管加壓藥的重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit, ICU)患者和常規(guī)術(shù)后對(duì)照患者相比，需要血管加壓藥[多巴胺>10μg/(kg·min)，去甲腎上腺素>0.25μg/(kg·min)，或去氧腎上腺素>2μg/(kg·min)]的患者凝血因子Ⅹa活性降低。尚不明確血漿因子Ⅹa水平下降的臨床意義。
這項(xiàng)研究的作者提出，患者可能需要更高劑量的LMWH以充分預(yù)防血栓形成。另一種方法是，只要當(dāng)患者接受血管加壓藥治療時(shí)，便將皮下給藥改為靜脈給藥。
7.反復(fù)再評(píng)估
危重癥患者可能發(fā)生再次血液動(dòng)力學(xué)損害，而不得不對(duì)血管加壓藥或正性肌力藥治療進(jìn)行改變。不應(yīng)該因?yàn)槌掷m(xù)性或惡化的低血壓，就在不重新考慮患者的臨床情況和當(dāng)前策略是否恰當(dāng)?shù)那闆r下簡(jiǎn)單地增加某一特定藥物的劑量。
五、腎上腺素能藥物
如去氧腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺和多巴酚丁胺等腎上腺素能藥物，是最常用于危重癥患者的血管加壓藥和正性肌力藥。這些藥物表現(xiàn)出不同的受體選擇性和臨床效果。
1.去甲腎上腺素
去甲腎上腺素對(duì)α1和β1腎上腺素受體均發(fā)揮作用，因此可引起強(qiáng)有力的血管收縮及輕度的CO增加。MAP升高通常會(huì)引起反射性心動(dòng)過緩，以至于輕度變時(shí)作用被抵消，心率保持不變甚至略有下降。去甲腎上腺素是治療膿毒性休克的首選血管加壓藥。
2.去氧腎上腺素
去氧腎上腺素只有α腎上腺素受體激動(dòng)劑的活性，因此會(huì)引起血管收縮，有輕微的心臟正性肌力作用或正性頻率作用。該藥通過增加SVR而使MAP升高。該藥在低血壓且SVR低于700(dyne·s)/cm5的情況下有用，例如高動(dòng)力型膿毒癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、麻醉誘導(dǎo)的低血壓。該藥的一個(gè)潛在缺點(diǎn)是可能降低每搏輸出量，因此僅用于因心律失常而禁用去甲腎上腺素的患者或用其他方法治療失敗的患者。
雖然SVR升高會(huì)增加心臟后負(fù)荷，但大多數(shù)研究表明，在無既有心功能不全的患者中，CO保持不變甚至增加。如果SVR高于1200(dyne·s)/cm5，禁用去氧腎上腺素。
3.腎上腺素
腎上腺素具有強(qiáng)效的激動(dòng)β1腎上腺素受體作用和中度的激動(dòng)β2和α1腎上腺素受體作用。臨床上，低劑量腎上腺素會(huì)因?yàn)棣?腎上腺素受體的正性肌力作用和正性頻率作用而增加CO，而α腎上腺素受體誘導(dǎo)的血管收縮常被β2腎上腺素受體的血管擴(kuò)張作用所抵消。其結(jié)果是CO增加，且SVR降低，對(duì)MAP影響則有差異。然而，在腎上腺素劑量較高時(shí)，α腎上腺素受體作用占主導(dǎo)，除了引起CO增加外，還會(huì)引起SVR升高。該藥最常用于全身性過敏反應(yīng)的治療、膿毒性休克的二線治療(去甲腎上腺素之后)，以及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后低血壓的治療。
該藥的其他缺點(diǎn)包括引起心律失常(因刺激β1腎上腺素受體)和內(nèi)臟血管收縮。對(duì)于嚴(yán)重休克的患者，腎上腺素引起的內(nèi)臟血管收縮程度似乎比等效劑量的去甲腎上腺素或多巴胺更強(qiáng)，但尚不清楚其臨床意義。
4.麻黃堿
與腎上腺素相似，麻黃堿主要作用于α和β腎上腺素受體，但作用較弱。麻黃堿還通過引起內(nèi)源性去甲腎上腺素的釋放而發(fā)揮其他作用。除了在麻醉誘導(dǎo)后低血壓的情況下，極少使用麻黃堿。
5.多巴胺
根據(jù)給藥劑量范圍的不同，多巴胺具有不同的作用。該藥最常作為去甲腎上腺素的二線替代藥物，用于治療快速性心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的絕對(duì)或相對(duì)心動(dòng)過緩患者。雖然對(duì)不同患者根據(jù)體重給予多巴胺時(shí)達(dá)到的血藥濃度有較大差異，但下述內(nèi)容可大概描述該藥的作用：
劑量為1-2μg/(kg·min)時(shí)，該藥主要作用于腎血管床、腸系膜血管床、腦血管床和冠脈血管床的多巴胺-1受體，從而引起選擇性血管擴(kuò)張。一些報(bào)道表明，該藥通過增加腎血流量和腎小球?yàn)V過率而增加尿量，通過抑制醛固酮和腎小管鈉轉(zhuǎn)運(yùn)而增加尿鈉排泄。這些作用可能因?yàn)槭褂梅哙ご己推渌□１筋愃幬锒鴾p弱。但尚不清楚這些現(xiàn)象的臨床意義，部分患者可能在應(yīng)用這種低劑量多巴胺時(shí)出現(xiàn)低血壓。
劑量為5-10μg/(kg·min)時(shí)，該藥還可刺激β1腎上腺素受體并增加CO，這主要是通過增加心臟每搏輸出量，對(duì)心率的影響因人而異。多巴胺劑量為2-5μg/(kg·min)，對(duì)各患者的血流動(dòng)力學(xué)影響因人而異：血管擴(kuò)張的作用，通常被每搏輸出量增加所平衡，對(duì)體循環(huán)血壓的凈效應(yīng)甚微。一些輕度α腎上腺素受體激活會(huì)使SVR升高，這些作用的總體效果是MAP升高。
劑量>10μg/(kg·min)時(shí)，該藥的主要作用是刺激α腎上腺素受體和引起血管收縮伴SVR升高。但是，該藥對(duì)α腎上腺素受體的整體作用弱于去甲腎上腺素的作用，該藥劑量>2μg/(kg·min)時(shí)對(duì)β1腎上腺素受體的刺激，可導(dǎo)致劑量限制性心律失常。
實(shí)際上，多巴胺的劑量依賴性作用，意味著改變?cè)撍幍膭┝?，就類似于換為血管加壓藥。相反，單純?cè)黾佣喟桶穭┝慷豢紤]會(huì)激活哪些受體群，可能造成不良后果。
多巴胺的常規(guī)劑量范圍是2-20μg/(kg·min)，盡管也采用過高達(dá)130μg/(kg·min)的劑量。當(dāng)用于心力衰竭時(shí)，多巴胺的劑量應(yīng)從2μg/(kg·min)開始，然后逐步調(diào)整劑量直至達(dá)到期望的生理效應(yīng)，而不是根據(jù)上述預(yù)測(cè)的藥理學(xué)范圍來決定劑量。
6.多巴酚丁胺
多巴酚丁胺不是一種血管加壓藥，而是一種可引起血管擴(kuò)張的正性肌力藥物。該藥主要的β1腎上腺素受體作用具有正性肌力和正性頻率作用，并降低左室充盈壓。對(duì)于心力衰竭患者，這會(huì)引起心臟交感神經(jīng)活性降低。然而，多巴酚丁胺還有輕微的α和β2腎上腺素受體作用，結(jié)果是總體上有血管擴(kuò)張作用，CO增加引起的反射性血管擴(kuò)張對(duì)其有補(bǔ)充作用。其凈效應(yīng)是CO增加，SVR降低，伴或不伴血壓小幅度下降。
該藥最常用于重度、藥物難治的心力衰竭和心源性休克，因?yàn)樵撍幱幸l(fā)低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，不應(yīng)該常規(guī)用于膿毒癥的治療。該藥并不會(huì)像低劑量多巴胺那樣選擇性地?cái)U(kuò)張腎血管床。
7.異丙腎上腺素
異丙腎上腺素也是一種主要具有正性肌力和正性頻率作用的藥物，而不是一種血管加壓藥。該藥作用于β1腎上腺素受體，而且與多巴酚丁胺不同，它具有顯著的正性頻率作用。該藥對(duì)β2腎上腺素受體的親和力較高，會(huì)引起血管擴(kuò)張和MAP降低。因此，該藥在低血壓患者中的應(yīng)用，僅限于心動(dòng)過緩引起低血壓的情況。
禁忌證和藥物相互作用
遇到以下幾種情況或藥物治療時(shí)，需避免使用特定藥物：
對(duì)于心源性休克患者，去甲腎上腺素作為一線血管加壓藥優(yōu)于多巴胺，因?yàn)橐豁?xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的亞組分析發(fā)現(xiàn)，心源性休克患者中，接受多巴胺治療者的死亡率高于接受去甲腎上腺素治療者。此外，心律失常在多巴胺組中更常見。
嗜鉻細(xì)胞瘤患者，有發(fā)生腎上腺素能血管加壓藥引起過度自主神經(jīng)刺激的風(fēng)險(xiǎn)。
多巴酚丁胺禁用于特發(fā)性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄患者。
接受單胺氧化酶抑制劑的患者，對(duì)血管加壓藥極其敏感，因此需采用非常低的劑量。
六、加壓素及其類似物
加壓素(抗利尿激素)用于治療尿崩癥和食管靜脈曲張破裂出血，但該藥也可能有助于治療血管擴(kuò)張性休克。雖然尚不清楚該藥對(duì)血管擴(kuò)張性休克的確切作用，但該藥主要是作為二線藥物治療難治性血管擴(kuò)張性休克，特別是對(duì)腎上腺素?zé)o反應(yīng)的膿毒性休克或全身性過敏反應(yīng)。該藥偶爾也用于減少一線藥物的劑量。特利加壓素是一種加壓素類似物，該藥雖已在血管擴(kuò)張性休克患者中進(jìn)行了評(píng)估。
一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)估了加壓素和特利加壓素對(duì)血管擴(kuò)張性休克(主要是膿毒性休克)患者的作用，該系統(tǒng)評(píng)價(jià)選定了10項(xiàng)相關(guān)隨機(jī)試驗(yàn)(1134例患者)。一項(xiàng)meta分析納入其中6項(xiàng)試驗(yàn)(512例患者)，將加壓素或特利加壓素與安慰劑或支持治療做了比較。在使用加壓素或特利加壓素的患者中，短期死亡率并無顯著降低(40.2% vs 42.9%，RR 0.91，95%CI 0.79-1.05)。但是，使用加壓素或特利加壓素的患者需要的去甲腎上腺素更少。另一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)在409例膿毒性休克患者中比較了加壓素與去甲腎上腺素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管加壓素沒有減少死亡率或無腎衰竭的天數(shù)，但可能減少了需要腎臟替代治療的腎衰竭發(fā)生率(25% vs 35%)。在可用加壓素替代去甲腎上腺素作為膿毒性休克患者的首選藥物之前，尚需進(jìn)一步研究。
加壓素的作用可能為劑量依賴性。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)納入50例需要將加壓素作為第二種加壓藥的血管擴(kuò)張性休克患者，比較了兩種劑量的加壓素(0.0333U/min vs 0.067U/min)。在這些患者中，較高劑量加壓素能更有效地升高血壓，但并沒有增加不良反應(yīng)的發(fā)生頻率。然而，一些研究發(fā)現(xiàn)，加壓素的劑量超過0.03U/min可造成冠脈和腸系膜缺血以及皮膚壞死，但這些研究中一部分是動(dòng)物試驗(yàn)，并且在人類中造成壞死的原因也可能是共存疾病(如，彌散性血管內(nèi)凝血)。然而，鑒于這個(gè)原因一般會(huì)避免使用高于治療范圍的劑量(0.04U/min)，除非其他血管加壓藥無法達(dá)到足夠的MAP。
根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，停用加壓素vasopressin后似乎常出現(xiàn)低血壓。為避免發(fā)生這種情況，可按照每30-60分鐘減少0.01U/min的速度緩慢減量
加壓素的其他潛在不良反應(yīng)包括低鈉血癥、肺血管收縮和尿崩癥。特利加壓素的副作用似乎與加壓素相似。一項(xiàng)meta分析納入了上述系統(tǒng)評(píng)價(jià)中的4項(xiàng)試驗(yàn)(431例患者)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加壓素或特利加壓素治療患者與對(duì)照組相比，不良事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10.6% vs 11.8%，RR 0.90，95%CI 0.49-1.67)。
七、非腎上腺素能藥物
一些藥物可通過非腎上腺素能機(jī)制產(chǎn)生血管收縮或正性肌力作用，包括PDE抑制劑和一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)抑制劑、鈣增敏劑或血管緊張素Ⅱ。
1.PDE抑制劑
PDE抑制劑(如氨力農(nóng)和米力農(nóng))是具有正性肌力作用和血管擴(kuò)張作用的非腎上腺素能藥物。在許多方面，其作用與多巴酚丁胺相似，但心律失常的發(fā)生率更低。PDE抑制劑最常用于治療心臟功能受損且藥物難治的心力衰竭患者，但其血管擴(kuò)張的特點(diǎn)限制了它們?cè)诘脱獕夯颊咧械膽?yīng)用。
2.NOS抑制劑
一氧化氮過度生成似乎在膿毒癥誘導(dǎo)的血管擴(kuò)張中發(fā)揮主要作用。關(guān)于N-單甲基-L-精氨酸(N-monomethyl-L-arginine, L-NMMA)等NOS抑制劑治療膿毒癥的研究顯示，SVR呈劑量依賴性增加。然而，即使同時(shí)給予患者去甲腎上腺素或腎上腺素治療，其心臟指數(shù)和心率也會(huì)下降。SVR的增加往往被心臟指數(shù)的下降所抵消，因此MAP僅僅是輕微升高。尚未證實(shí)這類藥物的臨床效用。
3.鈣增敏劑
數(shù)種藥物(如，匹莫苯、左西孟旦)可以增加心肌收縮力，但缺乏其能改善結(jié)局的確鑿證據(jù)。
4.血管緊張素Ⅱ
初步試驗(yàn)報(bào)道，使用人工合成的外源性血管緊張素Ⅱ治療血管舒張性休克(如，膿毒性休克)時(shí)，可產(chǎn)生充足的血管加壓作用。支持該藥物作為血管加壓藥的最佳證據(jù)來自一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，該試驗(yàn)納入了344例血管舒張性休克患者(80%的患者有膿毒癥，且患者的心輸出量正常)，他們都已經(jīng)接受了大劑量的去甲腎上腺素或等效劑量的血管加壓藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，在3小時(shí)時(shí)使用血管緊張素Ⅱ的患者中基線MAP增加≥10mmHg或MAP增加至≥75mmHg的患者比例更大(70% vs 23%)。該藥對(duì)死亡率或序貫器官衰竭評(píng)估評(píng)分沒有影響。兩組在嚴(yán)重不良事件方面無差異。血管緊張素Ⅱ組的背景血管加壓藥使用更少且心率更快，但沒有導(dǎo)致危及生命的快速性心律失常。在血管緊張素Ⅱ可常規(guī)用作休克治療的二線藥物之前，還需要進(jìn)一步的試驗(yàn)來比較其與其他血管加壓藥，并調(diào)查其在除血管舒張性休克患者以外人群中的作用。
八、并發(fā)癥
血管加壓藥和正性肌力藥可能導(dǎo)致一些嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括灌注不足、心律失常、心肌缺血、局部反應(yīng)和高血糖。此外，還存在一些藥物相互作用。
1.灌注不足
機(jī)體對(duì)低血壓和血管加壓藥的過度血管收縮反應(yīng)，可引起四肢、腸系膜或腎臟出現(xiàn)灌注不足。血管收縮過度伴灌注不足(通常存在SVR＞1300(dyne·s)/cm5)一般發(fā)生在CO不足或容量復(fù)蘇不充分的情況下。
初始表現(xiàn)是手指和/或腳趾尖端皮膚顏色變暗，這可能進(jìn)展為明確壞死出現(xiàn)指(趾)自發(fā)斷離。腎血管床損傷可能引起腎功能不全和少尿，而有基礎(chǔ)外周動(dòng)脈疾病的患者可能發(fā)生急性肢體缺血。
腸系膜灌注不足可增加發(fā)生胃炎、休克肝、腸缺血或腸道菌群移位并導(dǎo)致菌血癥的風(fēng)險(xiǎn)。盡管有這些擔(dān)憂，但與讓MAP下降相比，采用血管加壓藥維持MAP似乎能更有效地維持腎臟和腸系膜的血流，而且盡管有證據(jù)表明這樣可能引起局部灌注不足，但采用血管加壓藥維持MAP可能挽救生命。
2.心律失常
許多血管加壓藥和正性肌力藥都可通過刺激β1腎上腺素受體而發(fā)揮強(qiáng)效的正性頻率作用。這會(huì)增加發(fā)生竇性心動(dòng)過速(最常見)、心房顫動(dòng)(可能伴房室結(jié)傳導(dǎo)增加及由其所致的心室反應(yīng)增加)、房室結(jié)折返性心動(dòng)過速或室性快速性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。
足夠的容量負(fù)荷可能盡量降低心律失常的發(fā)生頻率或嚴(yán)重程度。盡管如此，心律失常仍然常常限制用藥劑量，而且有必要換用另一種對(duì)β1受體作用沒有那么強(qiáng)的藥物。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)納入1679例休克患者，闡明了這類藥物對(duì)心律失常發(fā)生頻率影響的程度。接受多巴胺者與接受去甲腎上腺素者相比，前者的心律失常發(fā)生率顯著更高(24.1% vs 12.4%)。
3.心肌缺血
刺激β腎上腺素能受體引起的正性肌力和正性頻率作用，可增加心肌耗氧量。雖然在使用血管加壓藥時(shí)，機(jī)體通常會(huì)出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈血管擴(kuò)張，但灌注可能仍不足以適應(yīng)增加的心肌氧需求量。血管加壓藥或正性肌力藥治療患者的每日心電圖，可能篩查出隱匿性心肌缺血，并且由于冠狀動(dòng)脈的擴(kuò)張期充盈受損，應(yīng)避免過度的心動(dòng)過速。
4.局部影響
血管加壓藥的外周滲出，進(jìn)入周圍的結(jié)締組織，可導(dǎo)致局部血管過度收縮且之后可出現(xiàn)皮膚壞死。為避免這種并發(fā)癥，應(yīng)盡可能通過中心靜脈給予血管加壓藥。如果發(fā)生滲出，采用皮下注射酚妥拉明(5-10mg溶于10mL生理鹽水)進(jìn)行局部治療，可最大程度地減輕局部血管收縮。
5.高血糖
由于此類藥物會(huì)抑制胰島素分泌，患者可能發(fā)生高血糖。高血糖的程度通常輕微，在使用去甲腎上腺素和腎上腺素時(shí)的高血糖比使用多巴胺時(shí)更顯著。使用血管加壓藥的同時(shí)進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)，可預(yù)防因高血糖未得治療而出現(xiàn)的并發(fā)癥。
九、爭(zhēng)議
關(guān)于血管加壓藥和正性肌力藥在危重癥患者中的應(yīng)用，存在幾個(gè)爭(zhēng)議。其中大多數(shù)爭(zhēng)議，是因?yàn)橄鄬?duì)缺乏比較不同方案治療相似患者群體的大規(guī)模研究。形成全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥和膿毒性休克的清晰定義，是朝著在標(biāo)準(zhǔn)化患者群體中做對(duì)比試驗(yàn)邁進(jìn)的一步。
1.膿毒性休克時(shí)的藥物選擇
膿毒性休克患者的最佳治療藥物目前還不清楚，不同專家的做法存在很大差異。不過根據(jù)對(duì)小型隨機(jī)試驗(yàn)和觀察性研究的meta分析，做法的模式已發(fā)生了轉(zhuǎn)變，目前大多數(shù)專家傾向于避免對(duì)這類患者使用多巴胺，并贊成去甲腎上腺素作為首選藥物。
2.“腎劑量”多巴胺
當(dāng)以1-3μg/(kg·min)的速度將多巴胺給予正常志愿者時(shí)，該藥會(huì)選擇性地增加腎血流量。動(dòng)物研究也表明，在血管加壓藥依賴性膿毒癥時(shí)應(yīng)用小劑量多巴胺有助于維持腎血流量。
然而，低劑量或“腎劑量”多巴胺的有益影響，在膿毒癥或其他危重癥患者中較少得到證明。對(duì)于沒有腎功能不全或尿量減少跡象的危重癥患者，使用2-3μg/(kg·min)多巴胺會(huì)對(duì)其產(chǎn)生利尿作用，對(duì)肌酐清除率的影響因人而異，但對(duì)這種利尿的益處還存有疑問。因?yàn)橹罂赡馨l(fā)生低血壓和心動(dòng)過速，所以這種干預(yù)并不是完全有利。一項(xiàng)小型研究表明，對(duì)接受其他血管加壓藥的患者加用低劑量多巴胺，胃腸道血流量增加，但并不改變腸系膜灌注的其他指標(biāo)，如胃黏膜pH(pHi)值。
目前，沒有數(shù)據(jù)支持常規(guī)使用低劑量多巴胺來預(yù)防或治療急性腎衰竭或腸系膜缺血。一般來說，在膿毒性休克的情況下，保護(hù)腎臟最有效的方法似乎是維持MAP高于60mmHg并同時(shí)盡量避免血管過度收縮[即，SVR不應(yīng)超過1300(dyne·s)/cm5]。
3.最佳劑量
盡管在成人中高達(dá)100μg/min劑量的去甲腎上腺素常被用于難治性休克患者，并作為補(bǔ)救性治療聯(lián)合另一種血管加壓藥，但其最大劑量還未充分確定。數(shù)項(xiàng)研究表明，使用更大劑量去甲腎上腺素(最高達(dá)350μg/min)時(shí)組織灌注改善，但沒有確鑿證實(shí)使用大劑量去甲腎上腺素具有生存獲益。
4.超過正常的心臟指數(shù)
使用正性肌力藥將心臟指數(shù)升高至超過正常值[即，>4.5L/(min·m2)]，可能增加向外周組織的氧輸送量。理論上講，氧輸送量增加可能防止組織缺氧并改善結(jié)局，而且初始研究似乎支持這一假說。然而，后來更大型的試驗(yàn)表明，采用容量擴(kuò)張或多巴酚丁胺進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向的血流動(dòng)力學(xué)治療、以將心臟指數(shù)升高至>4.5L/(min·m2)或氧輸送量增加至>600-650mL/(min·m2)，并發(fā)癥發(fā)病率或死亡率既未降低、也未升高。因此，不提倡常規(guī)使用血管加壓藥或正性肌力藥物將CO或氧輸送量提高到超常水平。
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